Takk for at du besøker Nature.com.Nettleserversjonen du bruker har begrenset CSS-støtte.For den beste opplevelsen anbefaler vi at du bruker en oppdatert nettleser (eller deaktiverer kompatibilitetsmodus i Internet Explorer).I mellomtiden, for å sikre fortsatt støtte, vil vi gjengi nettstedet uten stiler og JavaScript.
Posttraumatisk stresslidelse (PTSD) er preget av en svekkelse i evnen til å nøytralisere fryktresponser på signaler knyttet til traumer.Menneske- og dyrestudier peker på forskjeller i involvering av visse områder av frontal cortex som nøkkelmediatorer som bestemmer suksessen til fryktundertrykkelse, men samspillet mellom nevrale kretsløp som bestemmer den differensielle involveringen av disse områdene er ikke klart.For bedre å forstå hvordan individuelle forskjeller i tilbakekalling av utryddelse gjenspeiles i forskjeller i nevronal kretsaktivitet, merket vi projeksjoner fra rotte sublimbiske cortex (IL) med retrograde sporstoffer og sammenlignet nevronale projeksjoner i og utenfor IL-projeksjonsneuroner.Vi analyserte disse dataene og grupperte dem i henhold til graden av bevaring av falmende hukommelse hos rotter.Vi fant at i IL-projiserte celler viste nevroner i den bakre parathalamus økt aktivitet hos rotter, som viste god utryddelsesgjenkalling.I tillegg til IL-projiserte celler ble det observert økt Fos-aktivitet i utvalgte områder av rotteklaustrum og ventral hippocampus med god oppløsning.Resultatene våre indikerer at forskjeller i tilbakekalling av utryddelse er assosiert med spesifikke mønstre av nevral aktivitet innenfor og utenfor IL-projeksjoner.
Fryktkondisjonering oppstår når en nøytral stimulus er assosiert med en aversiv ubetinget stimulus (UCS), slik at den opprinnelig nøytrale stimulus, nå den betingede stimulus (CS), fremkaller en betinget fryktrespons (CR) i fravær av UCS.Reversering av betinget frykt ble drevet av en reduksjon i CR til CS på grunn av gjentatt presentasjon av CS i fravær av UCS1.Tidligere forskning har vist at posttraumatisk stresslidelse (PTSD) er assosiert med manglende evne til å huske utryddelsen av betingede fryktresponser2.Hjørnesteinen i kognitiv atferdsterapi for behandling av posttraumatisk stresslidelse er eksponeringsterapi basert på utryddelse av lærte fryktresponser3,4.Derfor kan studier av individuelle forskjeller i frykt for utryddelse av gnagere og underliggende nevrale mekanismer bidra til å belyse forskjeller i menneskelig respons på traumer og behandling av posttraumatisk stresslidelse.Til tross for fremskritt med å identifisere de nevrale mekanismene som skiller vellykkede fra mislykkede utryddelsesminner, gjenstår mye å oppdage.
Gnagermodeller er nyttige i dette arbeidet fordi det er betydelige individuelle forskjeller i erindring om gnagerutryddelse7,8,9,10.Tidligere arbeid med å undersøke de nevrale mekanismene for fryktutryddelse på populasjonsnivå har vist at aktivering av den infralibiske cortex (IL) er nødvendig for tilbakekalling av utryddelse (ref. 11, 12, 13, men se 14), og noen studier har funnet en nedgang i gnageraktivitet i IL som viser dårlig hukommelse om utryddelse sammenlignet med gnagere, som er godt fryktet.Mekanismene som IL-er er forskjellig involvert i for å lette eliminering av frykt hos gnagere sammenlignet med de som viser svakere utryddelse er imidlertid uklare.
En mulighet er at forskjeller i fryktutryddelsesminne mellom individer er et resultat av differensiell aktivering av spesifikke afferente IL-er.Anatomiske studier18 har vist at ulike kortikale og subkortikale områder av hjernen sender tette projeksjoner til IL, som igjen sender efferente projeksjoner til mange områder av hjernen.Studier på befolkningsnivå har vist at IL-projeksjoner til amygdala er viktige for å tilegne seg fryktutryddelse20,21,22 og IL-input fra basolateral amygdala (BLA) er også assosiert med utryddelseslæring.Det er mindre forskning på involvering av IL-sentrerte kretsløp i tilbakekalling av utryddelse, selv om nyere arbeid antyder at både den ventrale og dorsale hippocampus er involvert i IL-prediksjon.De efferente projeksjonene av IL til den rekombinerende kjernen til thalamus, deltar tilsynelatende også i minnet om fryktutryddelse.
Disse tidligere studiene begynner å male et bilde av samspillet mellom nevrale kretser involvert i ekstinksjonsgjenkalling, men det er svært lite data om hvorvidt aktivitet i IL-sentrerte nevrale kretsløp påvirker individuelle forskjeller i ekstinksjonsgjenkalling.Her søkte vi å finne ut om forskjeller i fryktutryddelsesminne mellom individer er assosiert med endringer i IL-inngangsaktivering i spesifikke hjerneregioner.Spesielt vurderte vi aktiveringen av IL afferente celler i den paraventrikulære kjernen til thalamus (PVT), kragebenet (CLA), BLA og ventral hippocampus (vHPC).Disse hjerneregionene ble valgt både fordi de sender tette projeksjoner til IL og fordi det er grunn til å mistenke at de kan være involvert i uttrykk for fryktutryddelse 18 .For eksempel viste en fersk studie at PVT, en region kjent for å være involvert i fryktinnhenting og reproduksjon, er nødvendig for utryddelsesreproduksjon.I tillegg har tidligere studier vist økt basal amygdala og vHPC aktivitet hos rotter som uttrykker ekstinksjonsminne.Til slutt er analysen av klaustrum mer utforskende gitt at ingen av de tidligere arbeidene har vurdert dens rolle i utryddelse.
Virale GFP-konjugerte retrograde sporstoffer ble injisert i IL til rotter før atferdstesting, og Fos-aktivitet i IL-afferenter ble målt under utryddelsesreplay, fryktgjenkalling og i rotter som ikke ble utsatt for atferdstesting.Resultatene våre indikerer at anslag fra den bakre paraventrikulære thalamus til IL viser økt aktivitet hos rotter som med hell husker utryddelse.I tillegg til IL-spådommer, ble nevral aktivitet i visse områder av kragebenet og ventral hippocampus økt hos rotter som regresserte godt.Resultatene våre viser at mønstre av indre og ytre nevral aktivitet projisert på IL er assosiert med individuelle forskjeller i minne om fryktutryddelse.
Femtifire voksne hann-Sprague-Dawley-rotter (300-325 g ved ankomst) oppnådd fra Charles River Laboratories (Raleigh, NC) ble brukt som forsøkspersoner.Rottene ble holdt i par, med fri tilgang til mat og vann, på en 12-timers lys/mørke-syklus (lys på kl. 07.00).To grupper av rotter (n = 28 og n = 26) ble brukt til disse forsøkene.Etter utelukkelse av død, kirurgisk feil, mangel på GFP-uttrykk på målstedet, dårlig vevskvalitet og atferdsproblemer (forklart i Metoder), inkluderte utryddelsesgjenkallingsgruppen 21 rotter og fryktgjenkallingsgruppen inkluderte 7 rotter, husbur.gruppen besto av 7 rotter (35 rotter ble inkludert i den endelige analysen).Alle prosedyrer ble godkjent av Stony Brook University Institutional Animal Care and Use Committee og var i samsvar med ARRIVE-retningslinjene (https://arriveguidelines.org) og NIH-retningslinjene for pleie og bruk av laboratoriedyr.
Rotter ble behandlet to dager før operasjonen.Rotter ble bedøvet med ketamin (87 mg/kg) og xylazin (10 mg/kg), plassert i et stereotaksisk apparat (Stoelting, Woodale, IL) og mottok ensidige injeksjoner av AAVrg-CAG-GFP (Addgene, 30) i IL.(balanse venstre og høyre injeksjoner).For injeksjon ble en 22-gauge kanyle senket på plass (AP: + 3,00, ML: ± 0,6, DV: – 5,2).Sett inn en 28G indre kanyle (koblet til en infusjonspumpe via PE 20-slange) inn i guidekanylen for å levere 0,6 µl virus med en hastighet på 0,15 µl per minutt og la den være på plass i 5 minutter etter at infusjonen er intakt..Etter suturering ble rottene injisert med meloksikam (1 mg/kg) og så snart de var i stand til å bevege seg ble de returnert til burene.Rottene ble holdt i burene sine i ca. 7 uker for å tillate virusgjenoppretting og retrograd transport.Tre rotter døde under narkose, noe som resulterte i at 51 rotter (94 %) kom seg etter operasjonen.
Alle prosedyrer ble utført i 32 cm × 25 cm × 21 cm kondisjoneringskamre (Clever Systems Inc., Reston, VA) plassert i 45,7 cm × 43,2 cm × 43,2 cm lydabsorberende isolasjonsbokser (Clever Sys. . Inc.).).Under øktene for utryddelseslæring og tilbakekalling av utryddelse ble konteksten endret til å være forskjellig fra den opprinnelige betingede konteksten.Tilstand A (fryktgenerering) inkluderte 28-volts glødepærer til husholdningsbruk (Chicago Micro Lighting, Storbritannia), mens tilstand B (slukkingstrening, utryddelsestest og fryktgjenkallingstest) inkluderte infrarøde LED-lamper (Univivi IR Illuminator, Shenzhen) ., Kina;U48R).I tillegg, mens Context A har et vibrasjonsdempende spaltegulv med rustfritt stål og plexiglassvegger, inneholder Context B malte metallinnlegg plassert på gulv og vegger.Kontekst B-formen ble også modifisert ved å plassere en 33,5 cm x 21,3 cm buet metallinnsats i et standard kondisjoneringskammer.I tillegg ble kamrene i kontekst A tørket av med 5 % eddiksyre, mens i kontekst B ble kamrene tørket av med 5 % ammoniumhydroksid.Til slutt, i kontekst B, ble rottene brakt inn i testrommet i bøtter i stedet for å bli rullet rundt i bur på vogner.Atferdsøkter ble tatt opp med toppkameraet, og videosignalet fra hvert kamera ble matet inn i programvare (FreezeScan 2.00, Clever Sys. Inc., Reston, VA) som evaluerte fading-adferd basert på pikselendringer.Parametrene ble valgt slik at oppførselen til fadingen estimert av datamaskinen samsvarer nøye med oppførselen til trente observatører estimert manuelt.En verdi som indikerer prosentandelen av frysetiden rullet opp i et 30-sekunders intervall.
Alle atferdsprogrammer utføres under den lyse delen av lys/mørke-syklusen.Rotter ble behandlet 5 dager før starten av atferdsprosedyrer og transportert til atferdsrommet for de siste tre dagene av behandlingen.På den første dagen av atferdstesting ble en gruppe av utryddelsesgjenkallende rotter plassert i en fryktbetinget refleks, deretter plassert i kontekst A, gitt en 6 min ustimulert akklimatiseringsperiode, og deretter gitt begge kombinasjonene på 4 kHz, 76 dB, 30 s .tone og total avslutning, 1,0 mA, kick 1 s (2 min ITI).For all atferdstrening ble rottene returnert til burene 2 minutter etter siste presentasjon av stimulus.Dagen etter ble rotter fra ekstinksjonsgjenkallingsgruppen plassert i kontekstrom B og utførte 20 lydpresentasjoner (2 min ITI) som ekstinksjonstrening etter en 6 minutters tilvenningsperiode.Neste dag ble rotter i utryddelsesreproduksjonsgruppen utsatt for 4 toner i kontekst B etter en 6-minutters akklimatiseringsperiode som en ekstinksjonstest.Rotter i utryddelsesminnegruppen ble perfusert 60 minutter etter atferdsøkten.En gruppe kontrollrotter som fremkalte fryktminner ble utsatt for samme prosedyre på den første dagen av den fryktbetingede responsen i kontekst A. Førtiåtte timer senere ble rottene plassert i kontekstrom B og utsatt for 4 lydpresentasjoner (2- minutt ITI) som en tilbakekallingstest.frykt etter en 6-minutters akklimatiseringsperiode.Rotter ble perfusert 60 minutter etter atferdsøkten.En gruppe tamkontrollrotter ble værende i hjemmeburene gjennom hele forsøket og ble perfusert samme dag som forsøksrottene.Hver av de to gruppene med rotter ble delt inn i to serier, og antall dyr i hver gruppe ble balansert mellom serier.Én rotte i fryktminnegruppen ble ekskludert fra analysen fordi den ikke viste tegn på fryktkondisjonering (fryste mindre enn 15 % av tiden under fryktminnetesten).Se figur 2A for et diagram over atferdstidslinjen.
Seksjonene ble deretter inkubert i 5 % blokkeringsløsning av normalt geiteserum i 2 timer ved romtemperatur, og deretter vasket tre ganger til i 5 minutter hver i 10 % PBS.Seksjoner ble deretter inkubert over natten ved 4°C i primære antistoffer (c-Fos, #2250, 1:500) (Cell Signaling, Danvers, MA) fortynnet i 1 % BSA i 10 % PBS.Neste dag ble seksjonene vasket i 10 % PBS i 30 minutter ved 4 °C, deretter 3 ganger i 5 minutter i 10 % PBS og inkubert med et sekundært antistoff (Alexa Fluor 594 geit-anti-kanin, rødt konjugat, 1:500 ).
Et fluorescerende mikroskop med et Infinity3 digitalkamera (Lumenera, Ottawa, Ontario, Canada) og en lysmotor (Lumencor, Beaverton, OR) koblet til et Zeiss-mikroskop ble brukt til å ta bilder fra hver region av hjernen av interesse, inkludert seksjoner som inneholder IL uten immunfluorescens.utføres for å bekrefte riktig plassering av injeksjonsstedet.Bildene som ble brukt til celletelling ble tatt med 20x forstørrelse.For hver vevsseksjon, ta ett bilde med et filter som tillater visualisering av GFP og ett bilde med et filter som tillater visualisering av det røde Alexa Fluor-konjugatet i det sekundære antistoffet, og bildebehandlingsprogramvare (Infinity Analyze, versjon 3) ble brukt for bilde overlegg.Få alle bilder av alle områder av hjernen med samme eksponeringstid og forsterkningsinnstillinger.Seks rotter ble ekskludert fra analysen fordi hovedoverføringen av viruset skjedde utenfor IL (88 % trefffrekvens).Åtte flere rotter ble ekskludert fordi, til tross for virusangrepet IL, viste de ikke tilstrekkelig GFP-uttrykk i alle målhjerneregionene av interesse.I tillegg ble en rotte ekskludert på grunn av dårlig vevskvalitet.
Juster lysstyrke og kontrast for å redusere bakgrunnsstøy i bilde J (NIH) ved å bruke samme prosedyre for hvert bilde.Celletall for totale retrogradmerkede celler, totalt Fos-merkede celler og totalt dobbeltmerkede celler ble utført manuelt av forsøkslederen, som ikke identifiserte dyrene, ved å bruke Image J cytometer plug-in.Celletall ble normalisert til celler/mm2.For å analysere Fos-uttrykk i IL-projiserte celler, ble antallet dobbeltmerkede celler normalisert til det totale antallet retrogradmerkede celler.For mBLA-, mvHPC- og pvHPC-analyse ble celletall fra flere 20x-bilder summert og normalisert til celler/mm2.For analyse av resten av hjerneregionene ble et 20x bilde eller en del av et 20x bilde analysert og normalisert til celler/mm2.vHPC-analysen inkluderte CA1, CA2 og subdominante vHPC-regioner.Figur 1 viser hjerneregionene analysert med bilder som avgrenser den fremre-bakre grensen til planet.
Forkortelser og plassering av hjerneregioner av interesse.Forklaring av forkortelser og plasseringer av hjerneregioner gitt i manuskriptet.Public domain hjernekart hentet fra Swanson (2004) Brain Map: Structure of the Rat Brain, 3rd Edition, lisensiert under en Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/ 4.0) ./), tilgjengelig for nedlasting på https://larrywswanson.com.
Prosenten for frysetid beregnes i gjennomsnitt over en 30 sekunders toneavspillingsperiode, unntatt mellomintervaller.Ekstinksjonsgjenkallingsrater ble beregnet ved å uttrykke prosentandelen av fadetid under ekstinksjonsgjenkalling som prosentandelen av fade under de første 4 ekstinksjonstreningsforsøkene (fade under fire ekstinksjonsgjenkallingstoner/fade under de fire første ekstinksjonstreningstonene*100).Lave skårer indikerer godt fade-minne, og høye skårer indikerer dårlig fade-minne.Rotter ble sortert etter utryddelsesgjenkallingspoeng, med rotter i den øverste tredjedelen av utryddelsesscore klassifisert som "dårlige utryddelsesrotter" og rotter i de to siste tredjedelene av utryddelsesgjenkallingspoeng ble klassifisert som "gode".Minnet falmende rotter.
Ikke-parametriske tester brukes fordi dataene ofte bryter med antakelser om normalfordeling og/eller homogenitet av varianser.Spearmans rangkorrelasjon ble brukt for å bestemme om det var en signifikant sammenheng mellom utryddelsesgjenkallingsscore og Fos-markører og doble markører i hjerneregioner av interesse hos alle rotter som ble utsatt for utryddelsesgjenkallingstesten.Mann-Whitney U-testen ble brukt for å avgjøre om det var forskjell mellom to uavhengige grupper.Kruskal-Wallis-testen brukes til å bestemme om 2 eller flere grupper skiller seg fra hverandre, og Dunn multiple sammenligningstesten brukes når Kruskal-Wallis-statistikken er signifikant.Fading under ekstinksjonslæring ble vurdert ved å bruke gjentatte mål variansanalyse med gruppen som inter-subjektfaktor og testen som intra-subjektfaktor. Resultatene ble ansett som signifikante når p < 0,05 for alle statistiske tester. Resultatene ble ansett som signifikante når p < 0,05 for alle statistiske tester. Результаты считались значимыми при p < 0,05 for всех статистических тестов. Resultatene ble ansett som signifikante ved p < 0,05 for alle statistiske tester.当所有统计检验的p < 0,05 时，结果被认为是显着的.当所有统计检验的p < 0,05 时，结果被认为是显着的. Результаты считались значимыми при p < 0,05 for всех статистических тестов. Resultatene ble ansett som signifikante ved p < 0,05 for alle statistiske tester.
Figur 2 viser den eksperimentelle tidslinjen (Figur 2A) og frekvensfordelingen av alle rotter utsatt for utryddelse (Figur 2B). Rotter i de gode og dårlige utryddelsesgruppene skilte seg signifikant i disse beregnede utryddelsesskårene (U = 0, p < 0,001) (Fig. 2C). Rotter i de gode og dårlige utryddelsesgruppene skilte seg signifikant i disse beregnede utryddelsesskårene (U = 0, p < 0,001) (Fig. 2C). (, Крысы в ​​группах с хорошим и плохим угашением значительно различались по этим рассчитанным полошим угашением значительно различались по этим рассчитанным полошим угашением значительно различались по этим рассчитанным полошим угашением значительно различались по этим рассчитанным полошим угашением. Rotter i de gode og dårlige utryddelsesgruppene skilte seg signifikant i disse beregnede utryddelsesfrekvensene (U=0, p<0,001) (Figur 2C).在这些计算的灭绝回忆分数中，良好和不良灭绝组中的大鼠存在显着差异 在显着差异，p = 0（U（1. U = 0，p <0,001）（图2C， (Hvis du vil finne ut mer enn en gang i løpet av den siste tiden, 0,0 år i løpet av 2009, 0,0). I disse beregnede utryddelsesfrekvensene skilte rotter i de gode og dårlige utryddelsesgruppene seg signifikant (U = 0, p < 0,001) (Figur 2C).Det var ingen signifikant forskjell i frysetid mellom grupper med god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon og fryktgjenkalling i basisperioden for den fryktbetingede refleksøkten (X2(2) = 2,746, p = 0,253) (Figur 2D).I tillegg, under presentasjonen av den første tonen av den fryktbetingede refleksen, var det ingen signifikant forskjell i frysetiden mellom grupper med god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon og fryktgjenkalling (X2(2) = 1,107, p = 0,575), som så vel som under frykt under andretonene.Under kondisjonsøkten var det en signifikant forskjell i frysetid mellom gruppene med god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon og fryktgjenkalling (X2(2) = 2.214, p = 0.331) (Figur 2D).Det var heller ingen signifikant forskjell i fade-tid mellom gode og dårlige ekstinksjonsgrupper i løpet av baseline-ekstinksjonstreningsperioden (U = 45,00, p = 0,799) (Figur 2D). Deretter var det en signifikant hovedeffekt av prøveblokkering (5 toner per blokk) på tid brukt på å fryse under ekstinksjonstreningsøkten (F (2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), noe som indikerer at ekstinksjonslæring skjedde (fig. 2D ). Deretter var det en signifikant hovedeffekt av prøveblokkering (5 toner per blokk) på tid brukt på å fryse under ekstinksjonstreningsøkten (F (2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), noe som indikerer at ekstinksjonslæring skjedde (fig. 2D ). Затем наблюдался значительный основной эффект пробного блока (5 тонов на блок) на время, затрачиваемое на замирание во время тренировки угашения (F (2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), что указывает на то, что обучение угашению происходило ( рис. 2D). Det var da en signifikant hovedeffekt av prøveblokken (5 toner per blokk) på tiden det tok å fryse under ekstinksjonstrening (F(2.884, 54.80) = 8.331, p < 0.001), noe som indikerer at ekstinksjonslæring fant sted (fig. . 2D). ).° .° . Затем, во время обучения угашению, пробные блоки (5 тонов на блок) оказали значительное основное влияние на время замирания (F (2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), что указывает на то, что обучение угашению происходило (рис . 2D). Deretter, under ekstinksjonslæring, hadde prøveblokker (5 toner per blokk) en betydelig hovedeffekt på fadetid (F(2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), noe som indikerer at ekstinksjonslæring fant sted (fig. .2D) .Ekstinksjonsgruppen (F(1, 19) = 3,091, p = 0,095) hadde imidlertid ingen signifikant effekt på fadetiden gjennom treningsperioden for ekstinksjon, og det var ingen interaksjon mellom prøveblokken og ekstinksjonsgruppen (F(4) , 19)).76) = 1,890, p = 0,121) (fig. 2D). I løpet av testøkten var det en signifikant forskjell mellom gruppene med god ekstinksjon, dårlig utryddelse og fryktgjenkalling i tid brukt på frysing i grunnlinjeperioden (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), slik at fryktgjenkallingsgruppen frøs signifikant. mer enn den gode ekstinksjonsgruppen (Mean Rank Diff. = 10,57, p = 0,017), men ikke den dårlige ekstinksjonsgruppen (Mean Rank Diff. = − 3,714, p > 0,999) (Fig. 2D). I løpet av testøkten var det en signifikant forskjell mellom gruppene med god ekstinksjon, dårlig utryddelse og fryktgjenkalling i tid brukt på frysing i grunnlinjeperioden (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), slik at fryktgjenkallingsgruppen frøs signifikant. mer enn den gode ekstinksjonsgruppen (Mean Rank Diff. = 10,57, p = 0,017), men ikke den dårlige ekstinksjonsgruppen (Mean Rank Diff. = − 3,714, p > 0,999) (Fig. 2D).Under testøkten var det en signifikant forskjell mellom gruppene med god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon og fryktgjenkalling i tid brukt på frysing i basislinjeperioden (X2(2) = 8,569, p = 0,014), slik at fryktgjenkallingsgruppen frøs. betydelig.больше, чем в группе хорошего вымирания (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не в группе плохого вымирания (средняя разница рангов = -3,714, p> 0,999) (рис. 2D). større enn i den gode ekstinksjonsgruppen (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 10,57, p = 0,017), men ikke i den dårlige ekstinksjonsgruppen (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = -3,714, p > 0,999) (Figur 2D).在测试期间，良好消退组、不良消退组和恐惧回忆组在基线期冻结时间方面存在显着差异（X2 (2) = 8.569，p = 0.014），因此恐惧回忆组冻结显着超过良好的灭绝组（平均秩差= 10,57，p = 0,017），但不是差的灭绝组（平均秩差= – 3,714，p 9，p>0,29（弉＂9）°组 组 组（平均秩差= 10.57，p = 0.017），但不是差绝组（平均秩差= – 3.714，p > 0.999）（图2D）。 В течение периода тестирования наблюдалась значительная разница между группой с хорошим угашением, группой с плохим угашением и группой с припоминанием страха с точки зрения времени замирания на исходном уровне (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), поэтому припоминание страха группа замерзает значительно чаще , чем группа с хорошим вымиранием (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не группа с плохим вымиранием (средняя разница рангов = -3,714, p> 0,999) (рис. 2D). I løpet av testperioden var det en signifikant forskjell mellom den gode ekstinksjonsgruppen, den dårlige ekstinksjonsgruppen og fryktgjenkallingsgruppen når det gjelder frysetid ved baseline (X2(2) = 8,569, p = 0,014), så fryktgjenkallingen gruppen fryser signifikant hyppigere enn gruppen med god ekstinksjon (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 10,57, p = 0,017), men ikke gruppen med dårlig ekstinksjon (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = -3,714, p > 0,999) (Figur 2D).Den gode ekstinksjonsgruppen, den dårlige ekstinksjonsgruppen og fryktgjenkallingsgruppen hadde også signifikant forskjellige fadetider under tonepresentasjonen av testøkten (X2(2) = 14,93, p = 0,001), så den gode ekstinksjonsgruppen hadde betydelig mindre tid.frysetid enn i den svake ekstinksjonsgruppen (gjennomsnittlig rangdifferanse = 9,286, p = 0,044) og fryktminnegruppen (gjennomsnittlig rangdifferanse = 13,86, p = 0,001) (Fig. 2D).
Individuelle forskjeller i erindring om utryddelse.(A) Oversikt over kirurgiske og atferdsmessige prosedyrer.(B) Frekvensfordeling som viser individuelle forskjeller i forsvinnende minnescore.(C) Bevis på at grupper designet basert på beregnede utryddelsesscore representerer to forskjellige fenotyper.(D) Gjennomsnittlig prosentandel av tiden rotter fryser for dårlig utryddelse, god utryddelse og fryktgjenkalling i 30 sekunders celler av en betinget fryktrefleksøkt, i toner 20, 30 s, kollapset i 5 blokker under utryddelseslæringsøkten (4 toner) .hver), og i fire toner i økter med minner om falming og minner om frykt.Feilstolper representerer standardavviket til gjennomsnittet. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05，**p < 0,01，***p < 0,001，****p < 0,0001. *p < 0,05，**p < 0,01，***p < 0,001，****p < 0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001.
En retrograd indikator ble injisert i IL (fig. 3A) og antall GFP+-celler langs den fremre-bakre aksen til området av interesse ble bestemt (fig. 3B-F).Det var en signifikant forskjell i antall GFP+-celler mellom fremre, midtre og bakre PVT (X2(2) = 8,200, p = 0,017), så mPVT viste signifikant flere GFP+-celler enn aPVT (gjennomsnittlig rang) Diff.= 18,37, p = 0,035) og pPVT (gjennomsnittlig rangeringsdiff. = 17,71, p = 0,045) (fig. 3C).Selv om flere dyr ikke oppdaget noen GFP+-celler i pCLA og derfor ikke kunne kartlegge aktivitet i denne regionen, var det ingen signifikant forskjell mellom fremre, midtre og bakre CLA (X2(2) = 5,596, p = 0,061).Antall GFP+-celler (figur 3D).Siden noen GFP+-celler ble funnet i aBLA eller avHPC i flere rotter, ble bare midten og baksiden av disse områdene analysert.Den midtre og bakre BLA (U=393, p=0,009) skilte seg signifikant i antall GFP+-celler, så pBLA viste flere IL-projeksjoner enn mBLA (Figur 3E).På samme måte var det en signifikant forskjell mellom midtre og bakre vHPC-er, så pvHPC-er viste flere IL-projeksjoner enn mvHPC-er (U = 403,5, p = 0,014) (Figur 3F).Figur 3G er et eksemplarisk bilde som viser Fos, aavRG-GFP og dobbeltmerkede celler.
Kvantifiser IL-afferenter i hele hjerneområdet av interesse.(A) Skjematisk representasjon av fordelingen av aavRG-CAG-GFP i hel rotte IL.(B) Representative bilder av retrograde markører på forskjellige anteroposteriore steder i hjerneområdet av interesse.Kvantifisering av retrograd merking langs anteroposterior akse (C) paraventrikulær thalamus, (D) krageben, (E) basolateral tonsil og (F) ventral hippocampus.(G) Representative bilder som viser retrograd aavRG-merking, Fos-merking og dobbel aavRG- og Fos-merking i aPVT.Feilstolper representerer standardavviket til gjennomsnittet. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05，**p < 0,01. *p < 0,05，**p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01.Målestokk 100 µm.Det offentlige domene hjernekartet i panel A er gjengitt fra Swanson (2004) Brain Map: Rat Brain Structure, 3rd Edition, lisensiert under Creative Commons Attribution-NonCommons 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc) )./4.0/) tilgjengelig for nedlasting på https://larrywswanson.com.
Global og IL-projeksjonsspesifikk Fos-aktivitet ble analysert i aPVT, mPVT og pPVT i alle rotter.Det var ingen signifikant forskjell mellom god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og hjemmecellegrupper i Fos-uttrykk i aPVT (X2(3) = 3,888, p = 0,274) (Fig. 4A), og det var heller ingen signifikant korrelasjon mellom Fos. i aPVT mellom uttrykk og ekstinksjonsgjenkalling (rs = 0,092, p = 0,691) (Figur 4B) eller mellom Fos-uttrykk i aPVT IL-afferenter og ekstinksjonsgjenkalling (rs = 0,143, p = 0,537) (Figur 4D).Hos aPVT IL-afferenter skilte imidlertid Fos-uttrykk seg signifikant mellom god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og hjemmecellegrupper (X2(3) = 15,05, p = 0,002), så fryktgjenkallingsgruppen viste relativt god ekstinksjon.regresjon (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 11,54, p = 0,003), dårlig regresjon (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 10,57, p = 0,034), og hjemmecelle (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 12,79, p = 0,005) grupper (fig. 4C).Videre var det ingen signifikant forskjell mellom god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og hjemmecellegrupper for Fos-ekspresjon i mPVT (X2(3) = 2,272, p = 0,518) (Fig. 4E) og for Fos-ekspresjon i mPVT..Signifikant korrelasjon med ekstinksjonsgjenkalling (rs = 0,168 p = 0,468) (Figur 4F).Selv om det var en signifikant forskjell mellom de gode, dårlige, fryktgjenkallings- og hjemmecellegruppene i Fos-ekspresjon i IL-afferente mPVT-celler (X2(3) = 9,252, p = 0,026), avslørte ikke post hoc-sammenligning noen eller to.Betydelige forskjeller mellom grupper (Figur 4G).Videre var det ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-ekspresjon i IL-afferente mPVT-celler og ekstinksjonsgjenkalling (rs = 0,174, p = 0,450) (Figur 4H). Deretter var det en signifikant forskjell mellom gruppene med god utryddelse, dårlig utryddelse, fryktgjenkalling og hjemmebur i Fos-uttrykk i pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), slik at gruppen med god utryddelse (Mean Rank) Diff. = 14,96, p = 0,010), men ikke den dårlige ekstinksjonen (Mean Rank Diff. = 12,86, p = 0,113) eller fryktgjenkallingsgruppen (Mean Rank Diff. = 2,571, p > 0,999), viste mer Fos-uttrykk enn hjemmeburgruppe (fig. 4I). Deretter var det en signifikant forskjell mellom gruppene med god utryddelse, dårlig utryddelse, fryktgjenkalling og hjemmebur i Fos-uttrykk i pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), slik at gruppen med god utryddelse (Mean Rank) Diff. = 14,96, p = 0,010), men ikke den dårlige ekstinksjonen (Mean Rank Diff. = 12,86, p = 0,113) eller fryktgjenkallingsgruppen (Mean Rank Diff. = 2,571, p > 0,999), viste mer Fos-uttrykk enn hjemmeburgruppe (fig. 4I). Далее, наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угасанием, плохим угашением, отзывом страха и домашней клеткой в ​​​​экспрессии Fos в pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), так что группа с хорошим угашением (средний ранг Diff. = 14,96, p = 0,010), но не в группе плохого угашения (средняя ранговая разница = 12,86, p = 0,113) или группы воспоминаний о страхе (средняя ранговая разница = 2,571, p > 0,999), демонстрировалась более выраженная экспрессия Fos, чем в группе группа домашних клеток (рис. 4I). Videre var det en signifikant forskjell mellom god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og hjemmecellegrupper i Fos-uttrykk i pPVT (X2(3)=13,89, p=0,003), slik at den gode ekstinksjonsgruppen (gjennomsnittlig rang Diff. = 14,96, p = 0,010), men ikke i gruppen med dårlig utryddelse (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 12,86, p = 0,113) eller fryktminnegruppen (gjennomsnittlig rangforskjell = 2,571, p > 0,999), viste mer uttalt Fos-uttrykk enn i hjemmecellegruppen (Figur 4I).其次 ， PPVT 中 Fos 表达 好 消 、 差消 、 恐惧 和 之间 存在 显着 差异 差异 （x2 （3） = 13,89 ， P = 0,003） 使得 消组 （（gjennomsnittlig rangering DIFFF.= 14,96, p = 0,010)，但不是较差的消退(Gjennomsnittlig rangeringsdiffer. = 12,86, p = 0,113) 或恐惧回忆组儔儔儔儔儛儛儛儛儛儻儼儻弌弻弻弌弻弌，弻缻，, p. ）.= 14,96, p = 0,010)，但不是较差的消退(Gjennomsnittlig rangeringsdiff. = 12,86, p = 0,113) ）。For det andre var det signifikante forskjeller i Fos-uttrykk i pPVT mellom de gode, dårlige, fryktgjenkallings- og hjemmecellegruppene (X2(3) = 13,89, p = 0,003), noe som gjør den gode inntaksgruppen (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 14,96)., p = 0,010), но не хуже по угашению (средняя разница рангов = 12,86, p = 0,113) или группе отзыва страха (средняя разница рангов = 2,571, p > 0,999), чем в группе домашней клетки (рис. 4I) . , p = 0,010), men ikke dårligere i ekstinksjon (gjennomsnittlig rangforskjell = 12,86, p = 0,113) eller fryktgjenkallingsgruppe (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 2,571, p > 0,999) enn hjemmecellegruppen (Figur 4I)..Imidlertid var det ingen signifikant korrelasjon mellom pPVT Fos-ekspresjon og ekstinksjonsgjenkalling (rs = 0,051, p = 0,825) (Figur 4J).Til slutt var det en signifikant forskjell i Fos-ekspresjon i pPVT IL-afferenter mellom grupper med god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktminner og i hjemmeceller (X2(3) = 12,34 p = 0,006), så godt Fos-uttrykk i IL- var verre enn i ekstinksjonsgruppene (gjennomsnittlig rangforskjell = 12,54, p = 0,014) og i hjemmecellen (gjennomsnittlig rangforskjell = 12,89, p = 0,049) (Fig. 4K) og signifikant korrelert med IL-afferenter i innenfor pPVT Mellom aktivering og tilbakekalling av ekstinksjon, bedre ekstinksjonsgjenkalling var assosiert med større aktivering av disse IL-afferentene (rs = -0,438, p = 0,047) (Figur 4L).
Fos-aktivitet ble økt i IL-afferenter av den bakre paraventrikulære thalamus (PVT) hos rotter, som viste god regresjon.(A) Det var ingen signifikante forskjeller mellom grupper i Fos-uttrykk i aPVT.(B) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk og ekstinksjonsgjenkalling i aPVT.(C) Fryktgjenkallingsgruppen viste økt Fos-uttrykk hos IL-afferenter sammenlignet med alle andre grupper.(D) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk i IL-afferenter og ekstinksjonsgjenkalling i aPVT.(E) Det var ingen signifikante intergruppeforskjeller i Fos-uttrykk i mPVT.(F) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk og ekstinksjonsminne i mPVT.(G) Fos-ekspresjon i afferente IL-celler i mPVT skilte seg ikke signifikant mellom gruppene.(H) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk i IL-afferenter og ekstinksjonsgjenkalling i mPVT.(I) En godt utdødd gruppe, men ingen annen gruppe, viste økt Fos-aktivitet i pPVT sammenlignet med hjemmeburgruppen.(J) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk og ekstinksjonsgjenkalling i pPVT.(K) Den gode ekstinksjonsgruppen viste økt Fos-ekspresjon i IL afferente celler sammenlignet med den svake ekstinksjonsgruppen og hjemmecellegruppen.(L) Det er en signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk i IL-afferenter og ekstinksjonsgjenkalling, så god ekstinksjonsgjenkalling er assosiert med større Fos-uttrykk i IL-afferenter.Feilstolper representerer standardavviket til gjennomsnittet. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05，**p < 0,01. *p < 0,05，**p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01.
Den globale og IL-projeksjonsspesifikke Fos-aktiviteten i aCLA og mCLA hos rotter ble deretter analysert i alle grupper. Det var en signifikant forskjell mellom gruppene med god utryddelse, dårlig utryddelse, fryktgjenkalling og hjemmebur i Fos-uttrykk i aCLA (X2 (3) = 8.455, p = 0.036), slik at fryktgjenkallingsgruppen (Mean Rank Diff. = 14,50, p = 0,049), men verken de dårlige (Mean Rank Diff. = 10,21, p = 0,373) eller god ekstinksjon (Mean Rank Diff. = 4,607, p > 0,999) viste mer Fos-uttrykk enn hjemmeburgruppen ( Fig. 5A). Det var en signifikant forskjell mellom gruppene med god utryddelse, dårlig utryddelse, fryktgjenkalling og hjemmebur i Fos-uttrykk i aCLA (X2 (3) = 8.455, p = 0.036), slik at fryktgjenkallingsgruppen (Mean Rank Diff. = 14,50, p = 0,049), men verken de dårlige (Mean Rank Diff. = 10,21, p = 0,373) eller god ekstinksjon (Mean Rank Diff. = 4,607, p > 0,999) viste mer Fos-uttrykk enn hjemmeburgruppen ( Fig. 5A). Между группами с хорошим угашением, плохим угашением, припоминанием страха и домашними клетками наблюдалась значительная разница в экспрессии Fos в aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036), так что группа припоминания страха (среднее ранговое различие = 14,50, p = 0,049), но ни плохая (средняя ранговая разница = 10,21, p = 0,373), ни группа с хорошим вымиранием (средняя ранговая разница = 4,607, p > 0,999) не демонстрировали большей экспрессии Fos, чем группа в домашней клетке ( Рис 5A). Det var en signifikant forskjell i aCLA Fos-uttrykk mellom gruppene med god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og hjemmecellegruppene (X2(3) = 8,455, p = 0,036), slik at fryktgjenkallingsgruppen (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 14,50, p) = 0,049), men verken de fattige (gjennomsnittlig rangforskjell = 10,21, p = 0,373) eller den gode ekstinksjonsgruppen (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 4,607, p > 0,999) viste mer Fos-uttrykk enn hjemmecellegruppen (fig. 5A) . ACLA 中 Fos 表达 的 良好 消退 、 消退差 、 恐惧 回忆 和 笼组 之间 存在 显着 显着 差异 (x2 (3) = 8.455, p = 0.036) ， 因此 恐惧 回忆组 (gjennomsnittsrangering. = 14.50 ， p = 0.049），但无论是差（平均秩差= 10.21，p = 0.373）还是良好灭绝（平均秩差= 4.607，p > 0.999）组，都显示出比家庭笼组更多的Fos 表达（图5A) . Acla 中 fos 表达 的 消退 、 消退差 、 回忆 和 家庭 笼组 存在 显着 差异 差异 差异 差异 差异 差异 (x2 (3) = 8,455, p = 0,036) ， 因此 回忆组 回忆组 回忆组 回忆组 (middel Rang diff. = 14,50 ， p = p = p = p = p = 14. 0,049） ， 但 无论是 差 平均 秩差 秩差 = 10,21 ， p = 0,373） 良好 灭绝 （平均 秩差 秩差 = 4,607 ， P> 0,999） 组 都 出 比 家庭 笼组 更 多 的 表达 图 图 图 5a) 。 Была значительная разница между группами с хорошим угашением, плохим угашением, отзывом страха и домашней клеткой по экспрессии Fos в aCLA (X2(3) = 8,455, p = 0,036), поэтому группа отзыва страха (среднее ранговое различие = 14,50) , p = 0,049), но группы с плохим (средняя разница рангов = 10,21, p = 0,373) и с хорошим вымиранием (средняя разница рангов = 4,607, p > 0,999) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа с домашней клеткой (рис. 5A). Det var en signifikant forskjell mellom god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og hjemmecellegrupper i aCLA Fos-uttrykk (X2(3) = 8,455, p = 0,036), så fryktgjenkallingsgruppe (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 14,50), p = 0,049 ), men grupper med dårlig (gjennomsnittlig rangforskjell = 10,21, p = 0,373) og god ekstinksjon (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 4,607, p > 0,999) viste høyere Fos-uttrykk enn hjemmecellegruppen (fig. 5A). .Det var ingen signifikant korrelasjon mellom global Fos-uttrykk i (rs = 0,036, p = 0,876) (Figur 5B) eller Fos-uttrykk i IL aCLA afferente celler (rs = -0,282, p = 0,215) og ekstinksjonsgjenkalling (Figur 5B)..5D), var det heller ingen signifikant forskjell mellom god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og hjemmecellegrupper i Fos-uttrykk i aCLA IL-afferenter (X2(3) = 6,722, p = 0,081) (Figur 5C)..). Deretter var det en signifikant forskjell mellom gruppene med god utryddelse, dårlig utryddelse, fryktgjenkalling og hjemmebur i Fos-uttrykk i mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), slik at gruppen med god utryddelse (Mean Rank Diff) . = 12,93, p = 0,038), men verken den dårlige ekstinksjonen (Mean Rank Diff. = 5.143, p > 0.999) eller fryktgjenkallingsgruppene (Mean Rank Diff. = 14.00, p = 0.063) viste signifikant mer Fos-uttrykk i mCLA i forhold til hjemmeburgruppen (fig. 5E). Deretter var det en signifikant forskjell mellom gruppene med god utryddelse, dårlig utryddelse, fryktgjenkalling og hjemmebur i Fos-uttrykk i mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), slik at gruppen med god utryddelse (Mean Rank Diff) . = 12,93, p = 0,038), men verken den dårlige ekstinksjonen (Mean Rank Diff. = 5.143, p > 0.999) eller fryktgjenkallingsgruppene (Mean Rank Diff. = 14.00, p = 0.063) viste signifikant mer Fos-uttrykk i mCLA i forhold til hjemmeburgruppen (fig. 5E). Затем наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угашением, плохим угашением, воспоминаниями о страхе и домашней клеткой в ​​​​экспрессии Fos в mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), так что группа с хорошим угашением (средняя разница рангов . = 12,93, p = 0,038), но ни группы плохого угашения (средняя ранговая разница = 5,143, p > 0,999), ни группы отзыва страха (средняя ранговая разница = 14,00, p = 0,063) не показали значительно большей экспрессии Fos в mCLA. Det var da en signifikant forskjell mellom god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktminner og hjemmecellegrupper i mCLA Fos uttrykk (X2(3) = 10,12, p = 0,018), slik at den gode ekstinksjonsgruppen (gjennomsnittlig forskjellsrangering = 12,93, p = 0,038), men verken de dårlige ekstinksjonsgruppene (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 5,143, p > 0,999) eller fryktgjenkallingsgruppene (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 14,00, p = 0,063) viste signifikant større Fos-uttrykk i mCLA.sammenlignet med hjemmeburgruppen (Figur 5E).接下来 ， 在 mcla 中 的 的 表达 表达 ， 良好 、 不良 消 退组 、 恐惧 回忆组 家庭 笼组 笼组 显着 差异 （x2 （3） = 10,12 ， P = 0,018 ， ， （（（（（（（（（（（ （（（ Gjennomsnittlig rangeringsdiff.= 12.93, p = 0.038)，但在mCLA 中，弱消退（平均秩差= 5.143，p > 0.999）和恐惧回忆组（平均秩差= 14.00，p = 0.063）均未显示出更多的Fos 表达相对于家庭笼组（图5E）. = 12,93, p = 0,038) ， 在 在 MCLA 中 ， 弱消退 （平均 秩差 秩差 秩差 = 5.143 ， P> 0,999） 和 回忆组 （平均 秩差 = 14,00 ， P = 0,063） 显示 显示 出 更 更 多 的 的 的 的 多 多 多 多fos 表达 表达 的 fos 表达 表达 的 fos 表达相对于家庭笼组（图5E）。 Далее, в экспрессии Fos в mCLA наблюдалась значительная разница между группой с хорошим угасанием, группой с плохим угасанием, группой с отзывом о страхе и группой с домашней клеткой (X2(3) = 10,12, p = 0,018), так, группа хорошего угашения (средняя разность рангов = 12,93, p = 0,038), но в mCLA ни слабое угасание (средняя разница рангов = 5,143, p > 0,999), ни группа отзыва страха (средняя разница рангов = 14,00, p = 0,999) = 0,063) показали лучшую экспрессию Много Fos по сравнению с группой с домашней клеткой (Рисунок). Videre var det en signifikant forskjell i Fos-uttrykk i mCLA mellom den gode ekstinksjonsgruppen, den dårlige ekstinksjonsgruppen, fryktfeedbackgruppen og hjemmecellegruppen (X2(3) = 10.12, p = 0.018), og dermed den gode ekstinksjon (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 12,93, p = 0,038), men i mCLA viste verken svak ekstinksjon (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 5,143, p > 0,999) eller fryktgjenkallingsgruppe (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 14,00, p = 0,999) = 0,063) Multi Fos-uttrykk sammenlignet med hjemmecellegruppen (figur 5E).Imidlertid, global Fos-ekspresjon i mCLA (rs = 0,321, p = 0,156) (fig. 5F) eller i afferente IL mCLA-celler (rs = -0,121, p = 0,602) og ekstinksjonsgjenkalling (fig. 5H), ingen signifikant forskjell mellom grupper med god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og en hjemmecelle for Fos-uttrykk i IL mCLA afferente celler (X2(3)=4,923, p=0,178) (Figur 5G).
Fos-aktiviteten var forhøyet i midten av claustrum hos rotter med god utryddelseshukommelse.(A) Fryktgjenkallingsgruppen, men ikke de andre gruppene, viste økt Fos-aktivitet sammenlignet med hjemmecellegruppen i aCLA.(B) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk i aCLA og tilbakekalling av utryddelse.(C) Fos-ekspresjon i IL-afferente aCLA-celler skilte seg ikke signifikant mellom gruppene.(D) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk i IL-afferenter og ekstinksjonsgjenkalling i aCLA.(E) Den godt utdødde gruppen, men ikke de andre gruppene, viste økt Fos-aktivitet i mCLA sammenlignet med hjemmecellegruppen.(F) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk og ekstinksjonsgjenkalling i mCLA.(G) Fos-ekspresjon i IL mCLA afferente celler skilte seg ikke signifikant mellom gruppene.(H) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk i IL-afferenter og ekstinksjonsgjenkalling i mCLA.Feilstolper representerer standardavviket til gjennomsnittet. *p < 0,05. *p < 0,05. *р < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *р < 0,05. *p < 0,05.
Deretter ble global og IL-projeksjonsspesifikk Fos-aktivitet i mBLA og pBLA analysert i alle grupper av rotter.Det var ingen signifikant forskjell mellom god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og hjemmecellegrupper i Fos-uttrykk i mBLA (X2(3)=0,944, p=0,815) (Figur 6A).Det var heller ingen signifikant forskjell mellom grupper med god regresjon, dårlig regresjon, fryktgjenkalling og hjemmecelle Fos-uttrykk i IL mBLA afferente celler (X2(3)=0,518, p=0,915) (Figur 6C).I tillegg var det ingen signifikant korrelasjon mellom global Fos-ekspresjon i mBLA (rs = 0,126, p = 0,588) (Figur 6B) og Fos-ekspresjon i IL mBLA-afferente celler (rs = 0,200, p = 0,385) (rs = 0,200, p = 0,385).p = 0,385).Figur 6D) og tilbakekalling av utryddelse.Det var heller ingen signifikant forskjell i god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, frykthukommelse og hjemmecellegrupper i Fos-ekspresjon i pBLA (X2(3) = 4,246, p = 0,236) (fig. 6E), og det var heller ingen signifikant forskjell. i pBLA Bra.utryddelse, dårlig utryddelse, fryktgjenkalling og hjemmecellegrupper i Fos-ekspresjon i IL afferente celler (X2(3)=1,954, p=0,582) (Figur 6G).Til slutt, global Fos-ekspresjon i pBLA (rs = 0,070, p = 0,762) (Fig. 6F) og Fos-ekspresjon i pBLA IL afferente celler (rs = 0,122, p = 0,597) og ekstinksjonsgjenkalling (Fig. 6H).
Individuelle forskjeller i ekstinksjonsreproduksjon ble ikke kartlagt til forskjeller i Fos-uttrykk i basolateral amygdala.(A) Det var ingen signifikante intergruppeforskjeller i Fos-uttrykk i mBLA.(B) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk og ekstinksjonsgjenkalling i mBLA.(C) Fos-ekspresjon i IL mBLA afferente celler skilte seg ikke signifikant mellom gruppene.(D) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk i IL-afferente celler og ekstinksjonsgjenkalling i mBLA.(E) Det var ingen signifikante intergruppeforskjeller i Fos-uttrykk i pBLA.(F) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk og ekstinksjonsgjenkalling i pBLA.(G) Fos-ekspresjon i afferente IL pBLA-celler skilte seg ikke signifikant mellom gruppene.(H) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk i IL-afferente celler og ekstinksjonsgjenkalling i pBLA.Feilstolper representerer standardavviket til gjennomsnittet.
Til slutt ble global og IL-projeksjonsspesifikk Fos-aktivitet analysert i mvHPC og pvHPC i alle rotter. Det var en signifikant forskjell mellom gruppene med god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og hjemmebur i Fos-uttrykk i mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), slik at den gode ekstinksjonen (Mean Rank Diff. = 13,29) , p = 0,031), men verken dårlig ekstinksjon (Mean Rank Diff. = 6,857, p > 0,999) eller fryktgjenkalling (Mean Rank Diff. = 8,000, p = 0,864) viste mer Fos-uttrykk enn hjemmeburgruppen (fig. 7A). Det var en signifikant forskjell mellom gruppene med god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og hjemmebur i Fos-uttrykk i mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), slik at den gode ekstinksjonen (Mean Rank Diff. = 13,29) , p = 0,031), men verken dårlig ekstinksjon (Mean Rank Diff. = 6,857, p > 0,999) eller fryktgjenkalling (Mean Rank Diff. = 8,000, p = 0,864) viste mer Fos-uttrykk enn hjemmeburgruppen (fig. 7A). Между группами с хорошим угасанием, плохим угашением, отзывом страха и домашними клетками наблюдалась значительная разница в экспрессии Fos в mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), так что хорошее угасание (средняя ранговая разница = 13,29) , p = 0,031), но ни в группах с плохим угасанием (средняя ранговая разница = 6,857, p > 0,999), ни в группе с отзывом страха (средняя ранговая разница = 8,000, p = 0,864) экспрессия Fos была выше, чем в группе с домашней клеткой (рис. 7А). Det var en signifikant forskjell i mvHPC Fos-uttrykk mellom grupper med god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og hjemmeceller (X2(3) = 8,056, p = 0,045), så god ekstinksjon (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 13,29), p = 0,031), men verken i gruppen med dårlig ekstinksjon (gjennomsnittlig rangforskjell = 6,857, p > 0,999) eller i fryktgjenkallingsgruppen (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 8,000, p = 0,864) var Fos-uttrykk høyere enn i hjemmegruppen.celle (fig. 7A). MVHPC 中 Fos 表达 的 良好 消退 、 不良 消退 恐惧 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显着 差异 （x2 (3) = 8,056, p = 0,045） ， 因此 消退 （秩差 秩差 = 13,29） ， P = 0,031 ° mvhpc 中 fos 表达 的 消退 、 不良 消退 恐惧 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显着 差异 （（x2 (3) = 8.056, p = 0.045） ， 良好 （（平均 秩差 秩差 = 13.29） p = 0.031 ） ， 但 无论是 弱消退 （平均 秩差 秩差 = 6.857 ， p> 0.999） 还是 恐惧 （平均 秩差 秩差 = 8.000 ， p = 0.864） 组都 出 家庭 笼组 多 的 fos 表达 图 图。。。。 ））））)) Имелась значительная разница между группами «хорошо», «плохо», «припоминание страха» и «домашняя клетка» для экспрессии Fos в mvHPC (X2(3) = 8,056, p = 0,045) и, следовательно, хорошая регрессия (средняя разница рангов = 13,29), p = 0,031), но группы со слабым угасанием (средняя разница рангов = 6,857, p > 0,999) и воспоминания о страхе (средняя разница рангов = 8,000, p = 0,864) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа в домашней клетке (рис. 2). Det var en signifikant forskjell mellom de gode, dårlige, fryktgjenkallings- og hjemmecellegruppene for Fos-uttrykk i mvHPC (X2(3) = 8,056, p = 0,045) og derfor en god regresjon (gjennomsnittlig rangeringsforskjell = 13,29), p = 0,031), men grupper med svak ekstinksjon (gjennomsnittlig rangforskjell = 6,857, p > 0,999) og fryktminner (gjennomsnittlig rangdifferanse = 8,000, p = 0,864) viste høyere Fos-uttrykk enn gruppen i hjemmebur (fig. 2).7A).Det var imidlertid ingen signifikant forskjell (X2(3) = 4,893, p = 0,180) (Figur 7C).I tillegg var det ingen signifikant korrelasjon mellom global Fos-ekspresjon i mvHPC (rs = -0,233, p = 0,309) (Figur 7B) og Fos-ekspresjon i mvHPC-afferente IL-celler (rs = 0,056, p = 0,810) (Figur 7D).og en rapport om forsvinningen.Videre var det ingen signifikant forskjell mellom god ekstinksjon, dårlig ekstinksjon, fryktgjenkalling og hjemmecellegrupper i Fos-uttrykk i pvHPC (X2(3) = 3,623, p = 0,353) (Figur 7E), og det var ingen signifikante forskjeller.forskjell i god regresjon av Fos-ekspresjon i pvHPC afferente IL-celler, dårlig regresjon, fryktminne og hjemmecellegrupper (X2(3)=3,871, p=0,276) (fig. 7G).Til slutt var det ingen signifikant korrelasjon mellom pvHPC global Fos-ekspresjon (rs = -0,127, p = 0,584) (Figur 7F) og Fos-ekspresjon i IL-afferente pvHPC-celler (rs = 0,176, p = 0,447) og ekstinksjonsgjenkalling (Figur 7F) ).7H).
Fos-uttrykk er forhøyet i den ventrale hippocampus hos rotter, noe som indikerer god minneutryddelse.(A) Den godt utdødde gruppen, men ikke de andre gruppene, viste økt ekspresjon av Fos i mvHPC sammenlignet med hjemmecellegruppen.(B) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk og ekstinksjonsgjenkalling i mvPHC.(C) Fos-ekspresjon i mvHPC afferente IL-celler skilte seg ikke signifikant mellom gruppene.(D) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk i IL-afferenter og ekstinksjonsgjenkalling i mvHPC.(E) Det var ingen signifikante forskjeller mellom grupper i Fos-uttrykk i pvHPC.(F) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk og ekstinksjonsgjenkalling i pvHPC.(G) Fos-ekspresjon i pVHPC afferente IL-celler skilte seg ikke signifikant mellom gruppene.(H) Det var ingen signifikant korrelasjon mellom Fos-uttrykk i IL-afferenter og ekstinksjonsgjenkalling i pvHPC.Feilstolper representerer standardavviket til gjennomsnittet. *p < 0,05. *p < 0,05. *р < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *р < 0,05. *p < 0,05.Vår primære analyse for alle regioner viste sammenligning på tre nivåer langs den anteroposteriore aksen, selv om vi også analyserte hver region som kollapset langs den anteroposteriore aksen.Resultatene av disse analysene er presentert i tabell 1.
Her testet vi om individuelle forskjeller i tilbakekalling av ekstinksjon ville gjenspeiles i forskjellige mønstre av afferent aktivitet i den nedre limbiske cortex.For dette formål vurderte vi Fos-aktivitet i IL-projeksjoner fra paraventrikulær thalamus, claustrum, basolateral tonsil og ventral hippocampus etter ekstinksjonsreplay.I IL-projiserte celler fant vi høyere aktivitet i den bakre regionen av PVT hos rotter som viste god utryddelsesgjenkalling sammenlignet med rotter med dårlig utryddelse.Det var ingen forskjeller i IL-afferenter fra clavicular nucleus, ventral hippocampus eller basolateral tonsill.I tillegg til IL-projiserte celler, ble det observert økt nevral aktivitet i utvalgte områder av rotteklaustrum og ventral hippocampus med god oppløsning.Resultatene våre indikerer at vellykket ekstinksjonsminne er organisert av spesifikke PVT-projeksjoner til IL og ikke-IL-målrettende celler i claustrum og ventral hippocampus.
Vi fant at PVT IL-prediksjon var aktiv hos rotter som viste god utryddelsesgjenkalling, noe som samsvarer med en fersk studie som viser at PVT er nødvendig for utryddelsesgjenkalling.Denne studien brukte ikke subregion-spesifikke manipulasjoner, men viste at både PVT-projeksjoner på den laterale sentrale amygdala og IL-projeksjoner på PVT var nødvendig for å reprodusere ekstinksjon.Resultatene våre indikerer at, i tillegg til IL-PVT-CeL-kjeden, kan en post-PVT-inngang i IL også være nødvendig for tilbakekalling av quench.Dermed viser det seg at både efferente og afferente IL-forbindelser er involvert i reproduksjonen av ekstinksjon.Et viktig neste trinn er å finne ut hva som får pPVT til å signalisere ekstinksjonsreproduksjon på nevrale kretsnivå.I tillegg til forholdet til IL, har tidligere duct-tracking-studier31,32 vist at pPVT mottar input fra den ventrale periaqueductal grey (vPAG), som er assosiert med ekstinksjonslæring33,34,35,36.Selv om rollen til vPAG i tilbakekalling av utryddelse ikke er fastslått, er prediksjonen av pPVT av vPAG en attraktiv kandidat på grunn av deres tetthet og involvering av begge regioner i å generere tidligere bevis på fryktutryddelse.
Et annet viktig aspekt ved våre PVT-resultater er at de er spesialiserte langs deres fremre-bakre akse.Påfallende nok korrelerer neuronal aktivitet til PVT-projeksjonen i IL med den motsatte atferdstilstanden, slik at pre-PVT-projeksjonsaktivitet i IL er assosiert med fryktgjenkalling, mens pPVT-projeksjon er aktiv etter vellykket utryddelse av gjenkalling (dvs. frykt).Denne funksjonelle heterogeniteten i PVT er ikke overraskende gitt tidligere arbeid [diskutert i 37].Et slående eksempel på funksjonell distribusjon i PVT har nylig dukket opp i en studie som har karakterisert egenskapene til spesifikke celletyper i PVT.Denne studien viser at DRD2-uttrykkende dopaminceller hovedsakelig kommer til uttrykk i pPVT, innerverer forbensbarken og reagerer på aversive stimuli.Den andre cellepopulasjonen er hovedsakelig uttrykt i aPVT og markerer overgangen til en tilstand med lav fysiologisk opphisselse og innerverer cortex i underekstremitetene.Resultatene våre passer knapt inn i dette mønsteret, ettersom IL-projiserte aPVT-celler er aktive under fryktgjenkalling, mens pPVT-projeksjoner er aktive og dyr viser lave nivåer av frykt.Det er minst to mulige forklaringer på det tilsynelatende avviket.For det første er de identifiserte celletypene ikke lokalisert utelukkende i ett anterior-posterior sted av TVV.Dermed kan aktive IL-projisere pPVT-celler i rotter med god ekstinksjonshukommelse tilhøre en klasse av celler som er mer sannsynlig å bli oppdaget i aPVT og signaliserer en overgang til en lav opphisselsestilstand.Det samme kan gjelde for IL-projiserte celler i aPVT aktivert etter fryktminne.For det andre har tidligere sporingsstudier identifisert tilstedeværelsen av IL3-projiserte pPVT-er, selv om noen ser ut til å være avledet fra DRD2-holdige celler, kan andre celletyper projisere til IL og bli aktivert ved vellykket reproduksjon av quenching.
Selv om målet med denne studien var å identifisere forskjeller mellom rotter som viser forskjellige utryddelsesfenotyper, avslørte disse eksperimentene også nye data relatert til fryktminnemekanismer.Interessant nok fant vi økt Fos-aktivitet ved fremre CLA hos rotter med fryktminne.
Kravebenet er posisjonert som sentrum for kortikal kommunikasjon og er involvert i prosesser som spenner fra sensorisk integrering til oppmerksomhet og søvn40,41,42,43.Det er begrenset bevis på hvordan claustrum er involvert i fryktkondisjonering eller fryktuttrykk, men tidligere forskning har vist at kontekstuelle fryktuttrykk er involvert i Fos-aktivitet i claustrum.Det har nylig blitt rapportert at hemming av atresiprojeksjoner til entorhinal cortex under kontekstuell fryktkondisjonering svekker dannelsen av langtidshukommelse, selv om deres behov for fryktuttrykk ikke er testet.I samme studie ble økt Fos-aktivering observert når dyr ble eksponert for et nytt miljø sammenlignet med mus eksponert for et kjent miljø.Med dette i bakhodet kan CLA-aktiveringen vi rapporterer her skyldes eksponering for det nye kameraet under testing, snarere enn frykt for å gjenkalle seg selv.For mer nøyaktig å karakterisere funksjonen til låser i frykt og situasjonsbehandling, bør fremtidige studier bruke målrettet låsemanipulasjon.
Selv om tidligere arbeid har vist at PVT er assosiert med fryktminneuttrykk, 45,46,47 observerte vi ingen endring i totalt Fos-uttrykk hos rotter da de husket frykt 48 timer etter kondisjonering.Denne forskjellen kan forklares av flere faktorer, inkludert tidligere arbeid med å teste frykt for diskrete signaler i samme kontekst som kondisjoneringen fant sted i, mens i vårt eksperiment ble testing utført i et nytt rom.I tillegg avlivet vi dyrene våre 60 minutter etter testing, mens det forrige arbeidet brukte et tidspunkt på 90 minutter.Til slutt, i tidligere studier, ble testen utført i et rom hvor dyrene kunne reagere med appetitt, mens i vårt arbeid ble rotter testet uten appetittrespons.Selv om dette tillater en viss grad av betinget hemming, er det bevis på at det å tillate dyr å hemme presset for å få mat mens de tester om de frykter signaler, skaper motivasjonskonflikt (dvs. frykt versus belønning), som er en sentral stimulerende faktor.deltakelse PVT48, 49. .
Den basolaterale amygdala er kjent for å være involvert i oppkjøpet av fryktutryddelse50,51 og det er bevis på at BLA-projeksjoner til IL også er involvert i denne prosessen23.Det er imidlertid ikke klart om BLA og dens forbindelser er involvert i utryddelsen.Bildestudier23,28 har vist økt BLA-aktivitet hos dyr som husker falmede minner.Mens vårt tidligere arbeid ikke viste noen forskjell i BLA-aktivering mellom gode og dårlige utryddelsesrotter, antyder resultatene våre her at tilbakekalling av utryddelse generelt ikke påvirker BLA eller aktivering ved å forutsi BLA IL.I samsvar med funnene våre, selv om kretsmanipulasjonsstudier tyder på at IL-innganger til BLA er viktige for ekstinksjonslæring, er de ikke nødvendige for tilbakekalling av ekstinksjon.Rollen til BLA kan imidlertid ikke ignoreres fullstendig, da nyere bevis tyder på at visse celletyper i BLA er nødvendige for å reprodusere utryddelse.
Spesielt resulterte ikke tilbakekalling av frykt i Fos-aktivering i BLA, ettersom tidligere lesjons-, medikament- og bildebehandlingsstudier har implisert dette området i fryktuttrykk og/eller fryktrekonsolidering etter gjenfinning54,55,56,57.Dataene som presenteres her kombinerer basal og lateral subnucleus av amygdala, og tidligere data tyder på at fryktuttrykk driver Fos-aktivitet på dorsalsiden av lateral nucleus.Vi analyserte de underliggende og laterale dataene separat, men det var ingen forskjell i begge tilfeller (data ikke vist), og begge områdene kollapset i dataene vi presenterer her.Vi analyserte ikke underregioner av den laterale amygdala, så spesifikke endringer i dette området kan være maskert.En annen mulighet for ingen endring i Fos-aktivitet i BLA skyldes timing av fryktminner sammenlignet med kondisjonering.Noen tidligere arbeid har vist at bidraget fra BLA til fryktuttrykk avtar med tiden etter kondisjonering, slik at uttrykk er BLA-avhengig 24 timer etter kondisjonering, men uavhengig etter 7 dager (ref. 45, men se 58).skjedde 48 timer etter trening, noe som gjør at mangelen på endring i Fos-aktivitet på dette tidspunktet sannsynligvis gjenspeiler tidsavhengige endringer i BLA-deltakelse i fryktuttrykk.
Til slutt finner vi bevis på at vellykket ekstinksjonsminne er assosiert med den ventrale hippocampus.Dette er karakteristisk for "mellomliggende" vHPC-er siden det samme mønsteret ikke ble sett i den bakre regionen.I samsvar med tidligere arbeid fant vi ingen endring i Fos-aktivering i afferente vHPC IL-er.Det er betydelig bevis på at vHPC28,60,61 er nødvendig for fryktaktualisering når CS oppstår utenfor konteksten der fading skjer, og at dette i det minste delvis avhenger av vHPC-inngang i IL13.Basert på disse tidligere resultatene ville vi forvente at dårlig falming er assosiert med økt predikert IL-aktivitet til vHPC.Dette var imidlertid ikke tilfelle da det ikke var noen forskjell i Fos-aktivitet i IL-projiserte retrograd-merkede vHPC-er eller umerkede celler i vHPC-er.Dette antyder at manglende evne til å huske falming i sammenheng med falming kan utløse en annen mekanisme enn frykten for fornyelse.
Det er viktig å merke seg noen av de iboende design- og analysebegrensningene og hvordan de påvirker konklusjonene våre.Først delte vi dyr inn i øvre og nedre tredjedeler, og mus i "gode" og "dårlige" basert på utryddelsesscore.Dette gjøres for å unngå gruppeopplegg som deler dyr inn i separate grupper fra midten av distribusjonen, eller gruppeopplegg som ekskluderer dyr fra midten av distribusjonen, for eksempel separasjon etter median eller sammenligning av øvre og nedre tredjedeler av rotter .vi ønsker å unngå denne situasjonen fordi mediandelingen ikke reflekterer variasjonen i menneskelige responser på traumer som vi prøver å modellere.I tillegg, mens sammenligning av øvre og nedre tredjedeler av rotter lar oss sammenligne grupper av lignende størrelse, ignorerer denne tilnærmingen dyr i distribusjonssenteret og reflekterer ikke nøyaktig variasjon i reaksjoner på skade.Mens metoden vår kan lide av problemer med heterogen varians og sammenligning av grupper med ulik utvalgsstørrelse, fanger den opp det vi prøver å etterligne bedre enn alternative metoder.
Resultatene som presenteres her hjelper oss å bedre forstå hvordan individuelle forskjeller i tilbakekalling av utryddelse gjenspeiles i forskjeller i nevrale kretsaktivitet.Funnene våre kan være relevante for posttraumatisk stresslidelse, som er kjent for å være assosiert med overdreven frykt og manglende evne til å eliminere fryktresponser.Vi viser at forskjeller i tilbakekalling av utryddelse er assosiert med forskjeller i indre og ytre nevrale aktivitet projisert på IL.Disse forskjellene ble fordelt over distinkte regioner langs den anteroposteriore aksen, noe som ytterligere fremhever viktigheten av å vurdere hjernefunksjonen på subregionalt nivå.Ulempene med dagens metode inkluderer studiens relevans og fokus på mannlige gnagere.Fremtidig forskning bør bestemme de nevrobiologiske mekanismene som ligger til grunn for utryddelseslæring hos kvinnelige gnagere og bruke metoder for å trekke kausale slutninger.
Datasettene som brukes og/eller analyseres i den nåværende studien er tilgjengelig fra de respektive forfatterne på rimelig forespørsel.
Pavlov IP Conditioning: en studie av den fysiologiske aktiviteten til hjernebarken.(Oxford University Press, 1927).
Rothbaum, BO, & Davis, M. Anvendelse av læringsprinsipper for behandling av posttraumereaksjoner. Rothbaum, BO, & Davis, M. Anvendelse av læringsprinsipper for behandling av posttraumereaksjoner.Rotbaum BO og Davis M. Anvendelse av læringsprinsipper for behandling av posttraumatiske reaksjoner.Rotbaum BO og Davis M. Anvendelse av læringsprinsipper i behandling av posttraumatiske reaksjoner.installere.New York College.vitenskapen.1008(1), 112-121 (2003).
Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI Gjennomgang av eksponeringsterapi: en gullstandard for PTSD-behandling. Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI Gjennomgang av eksponeringsterapi: en gullstandard for PTSD-behandling.Rauch SA, Eftekhari A. og Ruzek DI En gjennomgang av eksponeringsterapi: gullstandardbehandlingen for posttraumatisk stresslidelse. Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI 暴露疗法回顾：PTSD 治疗的黄金标准. Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI Gjennomgang av eksponeringsterapi: Gullstandarden for PTSD-behandling.Rauch, SA, Eftekhari, A. og Ruzek, DI En gjennomgang av eksponeringsterapi: gullstandardbehandlingen for posttraumatisk stresslidelse.J. Rehabilitering.reservoarutvikling 49, 679–687.https://doi.org/10.1682/jrrd.2011.08.0152 (2012).
Foa, EB Lang eksponeringsterapi: fortid, nåtid og fremtid.Undertrykkelse av angst 28, 1043–1047.https://doi.org/10.1002/da.20907 (2011).
Mr. Millard et al.Eksistensielle og ervervede årsaker til hukommelsestap ved posttraumatisk stresslidelse: funn fra en tvillingstudie.J. Psykiater.oppbevaringstank.42(7), 515-520 (2008).
Mr. Millard et al.Det nevrobiologiske grunnlaget for manglende evne til å gjenkalle falmende minner ved posttraumatisk stresslidelse.biologi.Psykologi.66(12), 1075-1082 (2009).
Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Individuelle forskjeller i frykt: Isolering av fryktreaktivitet og fryktgjenopprettingsfenotyper. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Individuelle forskjeller i frykt: Isolering av fryktreaktivitet og fryktgjenopprettingsfenotyper.Bush, DEA, Sautre-Baillon, F. og LeDoux, JE Individuelle forskjeller i frykt: å skille fenotyper av fryktreaktivitet og gjeninnsetting av frykt. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE 恐惧的个体差异：隔离恐惧反应和恐惧恢复表型。 Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Individuelle forskjeller i frykt: isolasjon av fryktrespons og fryktgjenopprettingstabell.Bush, DEA, Sautre-Baillon, F. og LeDoux, JE Individuelle forskjeller i frykt: isolasjonen av fryktresponser og fenotypen fryktgjenoppretting.J. Trauma.trykk 20(4), 413–422 (2007).
Russo, AS & Parsons, RG Akustisk skremmerespons hos rotter forutsier inter-individuell variasjon i fryktutryddelse. Russo, AS & Parsons, RG Akustisk skremmerespons hos rotter forutsier inter-individuell variasjon i fryktutryddelse.Russo, AS og Parsons, RG Akustisk skremmerespons hos rotter forutsier individuelle forskjeller i fryktutryddelse. Russo, AS & Parsons, RG 大鼠的声学惊吓反应预测恐惧消退的个体差异. Russo, AS & Parsons, RGRusso, AS og Parsons, RG Akustisk skremmerespons hos rotter forutsier individuelle forskjeller i fryktutryddelse.Nevrobiologi.studere.Hukommelse.139, 157–164 (2017).
Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG Individuell variasjon i tilbakekallingen av fryktutryddelse er assosiert med fosforylering av mitogenaktivert proteinkinase i den infralimbiske cortex. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG Individuell variasjon i tilbakekallingen av fryktutryddelse er assosiert med fosforylering av mitogenaktivert proteinkinase i den infralimbiske cortex.Russo, AS, Lee, J. og Parsons, RG Individuell variasjon i utryddelse av fryktgjenkalling er assosiert med mitogenaktivert proteinkinase-fosforylering i den infralimbiske cortex. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG Erindring om fryktfading er relatert til individuelle forskjeller i perifer 美裯中丝裂原活化筒能激酶的fosforifisering.Russo, AS, Lee, J. og Parsons, RG Individuelle forskjeller i fryktutryddelse under tilbakekalling er assosiert med fosforylering av mitogenaktiverte proteinkinaser i underekstremitetens cortex.Psykofarmakologi 236 (7), 2039–2048 (2019).