Takk for at du besøker Nature.com.Du bruker en nettleserversjon med begrenset CSS-støtte.For den beste opplevelsen anbefaler vi at du bruker en oppdatert nettleser (eller deaktiverer kompatibilitetsmodus i Internet Explorer).I tillegg, for å sikre kontinuerlig støtte, viser vi nettstedet uten stiler og JavaScript.
Skyveknapper som viser tre artikler per lysbilde.Bruk tilbake- og neste-knappene for å gå gjennom lysbildene, eller lysbildekontrollknappene på slutten for å gå gjennom hvert lysbilde.
Basert på det tverrfaglige skjæringspunktet mellom fysikk og biovitenskap, har diagnostiske og terapeutiske strategier basert på presisjonsmedisin nylig tiltrukket seg betydelig oppmerksomhet på grunn av den praktiske anvendeligheten til nye ingeniørmetoder innen mange felt innen medisin, spesielt innen onkologi.Innenfor denne rammen tiltrekker bruken av ultralyd for å angripe kreftceller i svulster for å forårsake mulig mekanisk skade på ulike skalaer økende oppmerksomhet fra forskere over hele verden.Med disse faktorene i betraktning, basert på elastodynamiske timingløsninger og numeriske simuleringer, presenterer vi en foreløpig studie av datasimulering av ultralydutbredelse i vev for å velge passende frekvenser og krefter ved lokal bestråling.Ny diagnostisk plattform for laboratoriet On-Fiber-teknologi, kalt sykehusnålen og allerede patentert.Det antas at resultatene av analysen og relatert biofysisk innsikt kan bane vei for nye integrerte diagnostiske og terapeutiske tilnærminger som kan spille en sentral rolle i anvendelsen av presisjonsmedisin i fremtiden, med utgangspunkt i fysikkfeltene.En økende synergi mellom biologi begynner.
Med optimaliseringen av et stort antall kliniske anvendelser begynte behovet for å redusere bivirkninger på pasienter gradvis å dukke opp.For dette formål har presisjonsmedisin1, 2, 3, 4, 5 blitt et strategisk mål for å redusere dosen av legemidler som leveres til pasienter, hovedsakelig etter to hovedtilnærminger.Den første er basert på en behandling designet i henhold til pasientens genomiske profil.Den andre, som er i ferd med å bli gullstandarden innen onkologi, har som mål å unngå systemiske legemiddelleveringsprosedyrer ved å prøve å frigjøre en liten mengde medikament, samtidig som det øker nøyaktigheten gjennom bruk av lokal terapi.Det endelige målet er å eliminere eller i det minste minimere de negative effektene av mange terapeutiske tilnærminger, for eksempel kjemoterapi eller systemisk administrering av radionuklider.Avhengig av type kreft, plassering, stråledose og andre faktorer, kan selv strålebehandling ha en høy iboende risiko for sunt vev.Ved behandling av glioblastom6,7,8,9 fjerner kirurgi den underliggende kreften vellykket, men selv i fravær av metastaser kan mange små kreftinfiltrater være tilstede.Hvis de ikke fjernes helt, kan nye kreftmasser vokse i løpet av relativt kort tid.I denne sammenheng er de nevnte presisjonsmedisinske strategiene vanskelige å anvende fordi disse infiltratene er vanskelige å oppdage og spres over et stort område.Disse barrierene forhindrer definitive resultater for å forhindre gjentakelse med presisjonsmedisin, så systemiske leveringsmetoder foretrekkes i noen tilfeller, selv om stoffene som brukes kan ha svært høye nivåer av toksisitet.For å overvinne dette problemet ville den ideelle behandlingstilnærmingen være å bruke minimalt invasive strategier som selektivt kan angripe kreftceller uten å påvirke sunt vev.I lys av dette argumentet virker bruken av ultralydvibrasjoner, som har vist seg å påvirke kreftceller og friske celler ulikt, både i encellede systemer og i mesoskala heterogene klynger, som en mulig løsning.
Fra et mekanistisk synspunkt har friske og kreftceller faktisk forskjellige naturlige resonansfrekvenser.Denne egenskapen er assosiert med onkogene endringer i de mekaniske egenskapene til cytoskjelettstrukturen til kreftceller12,13, mens tumorceller i gjennomsnitt er mer deformerbare enn normale celler.Således, med et optimalt valg av ultralydfrekvens for stimulering, kan vibrasjoner indusert i utvalgte områder forårsake skade på levende kreftstrukturer, og minimere innvirkningen på det sunne miljøet til verten.Disse ennå ikke fullt forstått effektene kan inkludere ødeleggelse av visse cellulære strukturelle komponenter på grunn av høyfrekvente vibrasjoner indusert av ultralyd (i prinsippet svært lik litotripsy14) og cellulær skade på grunn av et fenomen som ligner på mekanisk tretthet, som igjen kan endre cellulær struktur .programmering og mekanobiologi.Selv om denne teoretiske løsningen ser ut til å være svært egnet, kan den dessverre ikke brukes i tilfeller der ekkoiske biologiske strukturer forhindrer direkte applikasjon av ultralyd, for eksempel ved intrakranielle applikasjoner på grunn av tilstedeværelse av bein, og noen brysttumormasser er lokalisert i fett. vev.Dempning kan begrense stedet for potensiell terapeutisk effekt.For å overvinne disse problemene må ultralyd påføres lokalt med spesialdesignede transdusere som kan nå det bestrålte stedet så mindre invasivt som mulig.Med dette i bakhodet vurderte vi muligheten for å bruke ideer knyttet til muligheten for å lage en innovativ teknologisk plattform kalt «nålesykehuset»15."Hospital in the Needle"-konseptet innebærer utvikling av et minimalt invasivt medisinsk instrument for diagnostiske og terapeutiske applikasjoner, basert på kombinasjonen av ulike funksjoner i en medisinsk nål.Som diskutert mer detaljert i Hospital Needle-delen, er denne kompakte enheten først og fremst basert på fordelene med 16, 17, 18, 19, 20, 21 fiberoptiske prober, som på grunn av sine egenskaper er egnet for innsetting i standard 20 medisinske nåler, 22 lumen.Ved å utnytte fleksibiliteten som tilbys av Lab-on-Fiber (LOF)23-teknologi, er fiber i ferd med å bli en unik plattform for miniatyriserte og klare til bruk diagnostiske og terapeutiske enheter, inkludert væskebiopsi- og vevsbiopsienheter.innen biomolekylær deteksjon24,25, lysveiledet lokal medikamentlevering26,27, lokal ultralydavbildning28 med høy presisjon, termisk terapi29,30 og spektroskopibasert kreftvevsidentifikasjon31.Innenfor dette konseptet, ved å bruke en lokaliseringstilnærming basert på "nålen i sykehuset"-enheten, undersøker vi muligheten for å optimalisere lokal stimulering av beboende biologiske strukturer ved å bruke forplantning av ultralydbølger gjennom nåler for å eksitere ultralydbølger innenfor området av interesse..Dermed kan lavintensiv terapeutisk ultralyd påføres direkte på risikoområdet med minimal invasivitet for sonikerende celler og små faste formasjoner i bløtvev, som ved den nevnte intrakranielle kirurgien må et lite hull i skallen settes inn med en nål.Inspirert av nyere teoretiske og eksperimentelle resultater som tyder på at ultralyd kan stoppe eller forsinke utviklingen av visse kreftformer,32,33,34 kan den foreslåtte tilnærmingen bidra til å adressere, i det minste i prinsippet, de viktigste avveiningene mellom aggressive og helbredende effekter.Med disse betraktningene i bakhodet undersøker vi i denne artikkelen muligheten for å bruke en nåleanordning på sykehus for minimalt invasiv ultralydbehandling for kreft.Mer presist, i avsnittet Spredningsanalyse av sfæriske tumormasser for å estimere vekstavhengig ultralydfrekvens, bruker vi veletablerte elastodynamiske metoder og akustisk spredningsteori for å forutsi størrelsen på sfæriske solide svulster dyrket i et elastisk medium.stivhet som oppstår mellom svulsten og vertsvevet på grunn av vekstindusert remodellering av materialet.Etter å ha beskrevet systemet vårt, som vi kaller "Sykehus i nålen"-seksjonen, i "Sykehus i nålen", analyserer vi forplantningen av ultralydbølger gjennom medisinske nåler ved de forutsagte frekvensene, og deres numeriske modell bestråler miljøet for å studere de viktigste geometriske parametrene (den faktiske indre diameteren, lengden og skarpheten til nålen), som påvirker overføringen av instrumentets akustiske kraft.Gitt behovet for å utvikle nye ingeniørstrategier for presisjonsmedisin, antas det at den foreslåtte studien kan bidra til å utvikle et nytt verktøy for kreftbehandling basert på bruk av ultralyd levert gjennom en integrert teragnostisk plattform som integrerer ultralyd med andre løsninger.Kombinert, for eksempel målrettet medikamentlevering og sanntidsdiagnostikk innenfor en enkelt nål.
Effektiviteten av å tilby mekanistiske strategier for behandling av lokaliserte solide svulster ved bruk av ultralyd (ultralyd) stimulering har vært målet for flere artikler som omhandler både teoretisk og eksperimentelt effekten av lavintensitets ultralydvibrasjoner på enkeltcellesystemer 10, 11, 12 , 32, 33, 34, 35, 36 Ved å bruke viskoelastiske modeller har flere etterforskere analytisk vist at tumorceller og friske celler viser forskjellige frekvensresponser preget av distinkte resonanttopper i US 10,11,12-området.Dette resultatet antyder at tumorceller i prinsippet kan angripes selektivt av mekaniske stimuli som bevarer vertsmiljøet.Denne oppførselen er en direkte konsekvens av nøkkelbevis for at tumorceller i de fleste tilfeller er mer formbare enn friske celler, muligens for å forbedre deres evne til å formere seg og migrere37,38,39,40.Basert på resultatene oppnådd med enkeltcellemodeller, f.eks. i mikroskala, har selektiviteten til kreftceller også blitt demonstrert i mesoskala gjennom numeriske studier av de harmoniske responsene til heterogene celleaggregater.Ved å gi en annen prosentandel av kreftceller og friske celler, ble flercellede aggregater hundrevis av mikrometer i størrelse bygget hierarkisk.På mesolnivået til disse aggregatene er noen mikroskopiske trekk av interesse bevart på grunn av den direkte implementeringen av de viktigste strukturelle elementene som karakteriserer den mekaniske oppførselen til enkeltceller.Spesielt bruker hver celle en tensegrity-basert arkitektur for å etterligne responsen til forskjellige forspente cytoskjelettstrukturer, og dermed påvirke deres generelle stivhet12,13.Teoretiske spådommer og in vitro-eksperimenter av litteraturen ovenfor har gitt oppmuntrende resultater, noe som indikerer behovet for å studere følsomheten til tumormasser for lavintensitets terapeutisk ultralyd (LITUS), og vurderingen av frekvensen av bestråling av tumormasser er avgjørende.stilling LITUS for søknad på stedet.
På vevsnivå går imidlertid den submakroskopiske beskrivelsen av den individuelle komponenten uunngåelig tapt, og egenskapene til svulstvevet kan spores ved hjelp av sekvensielle metoder for å spore masseveksten og stressinduserte remodelleringsprosesser, tatt i betraktning de makroskopiske effektene av vekst.-induserte endringer i vevets elastisitet på en skala på 41,42.Faktisk, i motsetning til encellede og aggregerte systemer, vokser solide tumormasser i bløtvev på grunn av den gradvise akkumuleringen av avvikende restspenninger, som endrer de naturlige mekaniske egenskapene på grunn av en økning i den totale intratumorale stivheten, og tumorsklerose blir ofte en avgjørende faktor i tumordeteksjon.
Med disse betraktningene i tankene analyserer vi her den sonodynamiske responsen til tumorsfæroider modellert som elastiske sfæriske inneslutninger som vokser i et normalt vevsmiljø.Mer presist ble de elastiske egenskapene assosiert med svulststadiet bestemt basert på de teoretiske og eksperimentelle resultatene oppnådd av noen forfattere i tidligere arbeid.Blant dem har utviklingen av solide tumorsfæroider dyrket in vivo i heterogene medier blitt studert ved å bruke ikke-lineære mekaniske modeller 41,43,44 i kombinasjon med interspecies dynamikk for å forutsi utviklingen av tumormasser og assosiert intratumoralt stress.Som nevnt ovenfor, forårsaker vekst (f.eks. uelastisk forstrekk) og gjenværende stress progressiv remodellering av egenskapene til tumormaterialet, og endrer dermed også dets akustiske respons.Det er viktig å merke seg at i ref.41 co-evolusjonen av vekst og solid stress i svulster har blitt demonstrert i eksperimentelle kampanjer i dyremodeller.Spesielt bekreftet en sammenligning av stivheten til brystsvulstmasser resekert på forskjellige stadier med stivheten oppnådd ved å reprodusere lignende forhold i silico på en sfærisk finitt elementmodell med samme dimensjoner og tatt i betraktning det forutsagte restspenningsfeltet den foreslåtte metoden for modellvaliditet..I dette arbeidet brukes tidligere innhentede teoretiske og eksperimentelle resultater for å utvikle en nyutviklet terapeutisk strategi.Spesielt ble predikerte størrelser med tilsvarende evolusjonære motstandsegenskaper beregnet her, som dermed ble brukt til å estimere frekvensområdene som tumormasser innebygd i vertsmiljøet er mer følsomme for.For dette formål undersøkte vi dermed den dynamiske oppførselen til tumormassen på forskjellige stadier, tatt på forskjellige stadier, under hensyntagen til akustiske indikatorer i samsvar med det allment aksepterte prinsippet om spredning som svar på ultralydstimuli og fremhever mulige resonansfenomener i sfæroiden. .avhengig av svulst og vert Vekstavhengige forskjeller i stivhet mellom vev.
Således ble tumormasser modellert som elastiske kuler med radius \(a\) i det omkringliggende elastiske miljøet til verten basert på eksperimentelle data som viser hvordan voluminøse ondartede strukturer vokser in situ i sfæriske former.Med henvisning til figur 1, ved å bruke de sfæriske koordinatene \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (hvor \(\theta\) og \(\varphi\) representerer henholdsvis anomalivinkelen og asimutvinkelen), tumordomene opptar Region innebygd i sunt rom \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) ubegrenset region \({\mathcal { V} }_{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\).Med henvisning til Supplementary Information (SI) for en fullstendig beskrivelse av den matematiske modellen basert på det veletablerte elastodynamiske grunnlaget rapportert i mange litteraturer45,46,47,48, anser vi her et problem preget av en aksesymmetrisk oscillasjonsmodus.Denne antakelsen innebærer at alle variabler innenfor svulsten og friske områder er uavhengige av asimutkoordinaten \(\varphi\) og at det ikke oppstår noen forvrengning i denne retningen.Følgelig kan forskyvnings- og spenningsfeltene hentes fra to skalarpotensialer \(\phi = \hat{\phi}\left( {r,\theta} \right)e^{{ – i \omega {\kern 1pt } t }}\) og \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\), de er henholdsvis relatert til en langsgående bølge og en skjærbølge, sammenfallstiden t mellom bølgen \(\theta \) og vinkelen mellom retningen til den innfallende bølgen og posisjonsvektoren \({\mathbf {x))\) ( som vist i figur 1) og \(\omega = 2\pi f\) representerer vinkelfrekvensen.Spesielt er hendelsesfeltet modellert av planbølgen \(\phi_{H}^{(in)}\) (også introdusert i SI-systemet, i ligning (A.9)) som forplanter seg inn i kroppens volum etter lovuttrykket
der \(\phi_{0}\) er amplitudeparameteren.Den sfæriske utvidelsen av en innfallende planbølge (1) ved bruk av en sfærisk bølgefunksjon er standardargumentet:
Hvor \(j_{n}\) er den sfæriske Bessel-funksjonen av den første typen orden \(n\), og \(P_{n}\) er Legendre-polynomet.En del av hendelsesbølgen til investeringssfæren er spredt i det omkringliggende mediet og overlapper hendelsesfeltet, mens den andre delen er spredt inne i sfæren, noe som bidrar til dens vibrasjon.For å gjøre dette, de harmoniske løsningene til bølgeligningen \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) og \ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), gitt for eksempel av Eringen45 (se også SI ) kan indikere svulst og friske områder.Spesielt spredte ekspansjonsbølger og isovolumiske bølger generert i vertsmediet \(H\) innrømmer deres respektive potensielle energier:
Blant dem brukes den sfæriske Hankel-funksjonen av den første typen \(h_{n}^{(1)}\) for å vurdere den utgående spredte bølgen, og \(\alpha_{n}\) og \(\beta_{ n}\ ) er de ukjente koeffisientene.i ligningen.I ligningene (2)–(4) betegner begrepene \(k_{H1}\) og \(k_{H2}\) bølgetallene til henholdsvis sjeldne og tverrgående bølger i hovedområdet av kroppen ( se SI).Kompresjonsfelt inne i svulsten og skift har formen
Hvor \(k_{T1}\) og \(k_{T2}\) representerer de langsgående og tverrgående bølgetallene i tumorregionen, og de ukjente koeffisientene er \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\) , \(\ eta_{n} {\mkern 1mu}\).Basert på disse resultatene er radielle og periferiske forskyvningskomponenter som ikke er null karakteristiske for sunne områder i problemet under vurdering, slik som \(u_{Hr}\) og \(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) symmetriantakelsen er ikke lenger nødvendig) — kan hentes fra relasjonen \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi ) } \right) + k_}^{2 } {\mkern 1mu} r\chi\) og \(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } ( r\chi ) } \right)\) ved å danne \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) og \ (\chi = \chi_ {H}^ {(s)}\) (se SI for detaljert matematisk utledning).På samme måte vil ved å erstatte \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) og \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) returneres {Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) og \(u_{T\theta} = r^{-1}\partial _{\theta }\left({\phi +\partial_{r}(r\chi)}\right)\).
(Venstre) Geometri av en sfærisk tumor dyrket i et sunt miljø som et hendelsesfelt forplanter seg gjennom, (til høyre) Tilsvarende utvikling av tumor-vertstivhetsforholdet som funksjon av tumorradius, rapporterte data (tilpasset fra Carotenuto et al. 41) fra i kompresjonstester ble vitro oppnådd fra solide brystsvulster inokulert med MDA-MB-231-celler.
Forutsatt lineære elastiske og isotropiske materialer, følger stresskomponentene som ikke er null i de friske og tumorregionene, dvs. \(\sigma_{Hpq}\) og \(\sigma_{Tpq}\) – den generaliserte Hookes lov, gitt at det er forskjellige Lamé-moduler, som karakteriserer verts- og tumorelastisitet, betegnet som \(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) og \(\{ \mu_{T},\, \lambda_ {T} \ }\) (se ligning (A.11) for det fullstendige uttrykket av spenningskomponentene representert i SI).Spesielt, ifølge dataene i referanse 41 og presentert i figur 1, viste voksende svulster en endring i vevselastisitetskonstanter.Dermed bestemmes forskyvninger og spenninger i verts- og tumorregionene fullstendig opp til et sett med ukjente konstanter \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu } \ beta_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) har teoretisk uendelige dimensjoner.For å finne disse koeffisientvektorene introduseres egnede grensesnitt og grensebetingelser mellom svulsten og friske områder.Forutsatt perfekt binding ved tumor-vert-grensesnittet \(r = a\), krever kontinuitet av forskyvninger og spenninger følgende forhold:
System (7) danner et likningssystem med uendelige løsninger.I tillegg vil hver grensebetingelse avhenge av anomalien \(\theta\).For å redusere grenseverdiproblemet til et komplett algebraisk problem med \(N\) sett med lukkede systemer, som hver er i det ukjente \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n},{ \mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (med \ ( N \ til \infty \), teoretisk), og for å eliminere likningenes avhengighet av de trigonometriske leddene, skrives grensesnittbetingelsene i en svak form ved å bruke ortogonaliteten til Legendre-polynomene.Spesielt er likningen (7)1,2 og (7)3,4 multiplisert med \(P_{n} \left( {\cos \theta} \right)\) og \(P_{n}^{ 1} \left( { \cos\theta}\right)\) og integrer deretter mellom \(0\) og \(\pi\) ved hjelp av matematiske identiteter:
Dermed returnerer grensesnittbetingelsen (7) et kvadratisk algebraisk ligningssystem, som kan uttrykkes i matriseform som \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }} } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) og få den ukjente \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\ ) ved å løse Cramers regel .
For å estimere energifluksen spredt av kulen og få informasjon om dens akustiske respons basert på data om det spredte feltet som forplanter seg i vertsmediet, er en akustisk mengde av interesse, som er et normalisert bistatisk spredningstverrsnitt.Spesielt uttrykker spredningstverrsnittet, betegnet \(s), forholdet mellom den akustiske kraften som overføres av det spredte signalet og delingen av energi som bæres av den innfallende bølgen.I denne forbindelse er størrelsen på formfunksjonen \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) en ofte brukt størrelse i studiet av akustiske mekanismer innebygd i en væske eller fast stoff Spredning av gjenstander i sedimentet.Mer presist er amplituden til formfunksjonen definert som differensialspredningstverrsnittet \(ds\) per arealenhet, som er forskjellig med normalen til forplantningsretningen til den innfallende bølgen:
der \(f_{n}^{pp}\) og \(f_{n}^{ps}\) angir modalfunksjonen, som refererer til forholdet mellom potensene til den langsgående bølgen og den spredte bølgen i forhold til innfallende P-bølge i mottaksmediet, henholdsvis, er gitt med følgende uttrykk:
Delbølgefunksjoner (10) kan studeres uavhengig i henhold til resonansspredningsteorien (RST)49,50,51,52, som gjør det mulig å skille målelastisiteten fra det totale strøfeltet når man studerer ulike moduser.I henhold til denne metoden kan den modale formfunksjonen dekomponeres i en sum av to like deler, nemlig \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ ) er relatert til henholdsvis de resonante og ikke-resonante bakgrunnsamplitudene.Formfunksjonen til resonansmodus er relatert til responsen til målet, mens bakgrunnen vanligvis er relatert til formen på sprederen.For å oppdage den første formanten til målet for hver modus, amplituden til den modale resonansformfunksjonen \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) beregnes med en hard bakgrunn, bestående av ugjennomtrengelige kuler i et elastisk vertsmateriale.Denne hypotesen er motivert av det faktum at generelt øker både stivhet og tetthet med veksten av tumormassen på grunn av det gjenværende kompresjonsstresset.Ved et alvorlig vekstnivå forventes derfor impedansforholdet \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) å være større enn 1 for de fleste makroskopiske solide svulster som utvikler seg i myke vev.For eksempel, Krouskop et al.53 rapporterte et forhold mellom kreft- og normalmodul på ca. 4 for prostatavev, mens denne verdien økte til 20 for brystvevsprøver.Disse forholdene endrer uunngåelig den akustiske impedansen til vevet, som også demonstrert ved elastografianalyse54,55,56, og kan være relatert til lokalisert vevsfortykning forårsaket av tumorhyperproliferasjon.Denne forskjellen har også blitt observert eksperimentelt med enkle kompresjonstester av brysttumorblokker dyrket i forskjellige stadier32, og remodellering av materialet kan godt følges med prediktive cross-arts-modeller av ikke-lineært voksende svulster43,44.Stivhetsdataene som er oppnådd er direkte relatert til utviklingen av Youngs modul for solide svulster i henhold til formelen \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2}} \right)/a\sqrt \ varepsilon\ )( kuler med radius \(a\), stivhet \(S\) og Poissons forhold \(\nu\) mellom to stive plater 57, som vist i figur 1).Dermed er det mulig å oppnå akustiske impedansmålinger av svulsten og verten ved forskjellige vekstnivåer.Spesielt, sammenlignet med modulen til normalt vev lik 2 kPa i fig. 1, resulterte elastisitetsmodulen til brystsvulster i volumområdet på ca. 500 til 1250 mm3 i en økning fra ca. 10 kPa til 16 kPa, som er samsvarer med de rapporterte dataene.i referansene 58, 59 ble det funnet at trykket i brystvevsprøver er 0,25–4 kPa med forsvinnende prekompresjon.Anta også at Poisson-forholdet til et nesten inkompressibelt vev er 41,60, noe som betyr at tettheten til vevet ikke endres nevneverdig når volumet øker.Spesielt brukes gjennomsnittlig massebefolkningstetthet \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61.Med disse betraktningene kan stivhet ta på seg en bakgrunnsmodus ved å bruke følgende uttrykk:
Der den ukjente konstanten \(\widehat{{{\varvec{\upxi)))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) kan beregnes under hensyntagen til kontinuiteten bias ( 7 )2,4, det vil si ved å løse det algebraiske systemet \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}} } } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) som involverer mindreårige\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) og den tilsvarende forenklede kolonnevektoren\(\widehat { {\mathbf {q}}}_{n} (а)\ Gir grunnleggende kunnskap i ligning (11), to amplituder av tilbakespredningsresonansfunksjonen \(\left| {f_{n}^{{. \left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left|{f_{n}^{pp} \left( \theta \right) – f_{ n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) og \( \left|{f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps} } \left( \theta \right)} \right|= \left|{f_{n}^{ps} \left( \theta \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( \ theta \right)} \right|\) refererer til henholdsvis P-bølgeeksitasjon og P- og S-bølgerefleksjon.Videre ble den første amplituden estimert som \(\theta = \pi\), og den andre amplituden ble estimert som \(\theta = \pi/4\).Ved å laste ulike sammensetningsegenskaper.Figur 2 viser at resonanstrekkene til tumorsfæroider opp til ca. 15 mm i diameter hovedsakelig er konsentrert i frekvensbåndet 50-400 kHz, noe som indikerer muligheten for å bruke lavfrekvent ultralyd for å indusere resonant tumoreksitasjon.celler.Mye av.I dette frekvensbåndet avdekket RST-analysen enkeltmodusformanter for modus 1 til 6, fremhevet i figur 3. Her viser både pp- og ps-spredte bølger formanter av den første typen, som forekommer ved svært lave frekvenser, som øker fra kl. ca. 20 kHz for modus 1 til ca. 60 kHz for n = 6, og viser ingen signifikant forskjell i kuleradius.Resonansfunksjonen ps forfaller deretter, mens kombinasjonen av pp-formanter med stor amplitude gir en periodisitet på omtrent 60 kHz, og viser et høyere frekvensskifte med økende modustall.Alle analyser ble utført ved bruk av Mathematica®62 dataprogramvare.
Tilbakespredningsformfunksjonene oppnådd fra modulen av brystsvulster av forskjellige størrelser er vist i fig. 1, hvor de høyeste spredningsbåndene er uthevet under hensyntagen til modus-superposisjon.
Resonanser for utvalgte moduser fra \(n = 1\) til \(n = 6\), beregnet ved eksitasjon og refleksjon av P-bølgen ved forskjellige tumorstørrelser (svarte kurver fra \(\venstre | {f_{ n} ^ {{\ left( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| = \left| {f_{n}^{pp} \left ( \pi \right) –. f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) og P-bølgeeksitasjon og S-bølgerefleksjon (grå kurver gitt av modal formfunksjon \( \left | { f_{n }^{{\left( {res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right| = \left|. \left( {\pi /4} \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).
Resultatene av denne foreløpige analysen ved bruk av fjernfeltsforplantningsforhold kan veilede valget av drivspesifikke drivfrekvenser i følgende numeriske simuleringer for å studere effekten av mikrovibrasjonsspenning på massen.Resultatene viser at kalibreringen av optimale frekvenser kan være stadiespesifikk under tumorvekst og kan bestemmes ved å bruke resultatene av vekstmodeller for å etablere biomekaniske strategier som brukes i sykdomsterapi for å forutsi vevsremodellering korrekt.
Betydelige fremskritt innen nanoteknologi driver det vitenskapelige samfunnet til å finne nye løsninger og metoder for å utvikle miniatyriserte og minimalt invasive medisinske enheter for in vivo-applikasjoner.I denne sammenhengen har LOF-teknologi vist en bemerkelsesverdig evne til å utvide mulighetene til optiske fibre, noe som muliggjør utvikling av nye minimalt invasive fiberoptiske enheter for biovitenskapelige applikasjoner21, 63, 64, 65. Ideen om å integrere 2D- og 3D-materialer med ønskede kjemiske, biologiske og optiske egenskaper på sidene 25 og/eller endene 64 av optiske fibre med full romlig kontroll på nanoskala fører til fremveksten av en ny klasse av fiberoptiske nanooptoder.har et bredt spekter av diagnostiske og terapeutiske funksjoner.Interessant nok, på grunn av deres geometriske og mekaniske egenskaper (lite tverrsnitt, stort sideforhold, fleksibilitet, lav vekt) og biokompatibiliteten til materialer (vanligvis glass eller polymerer), er optiske fibre godt egnet for innføring i nåler og katetre.Medisinske anvendelser20, baner vei for en ny visjon om "nålesykehuset" (se figur 4).
Faktisk, på grunn av graden av frihet som tilbys av LOF-teknologi, ved å utnytte integrasjonen av mikro- og nanostrukturer laget av forskjellige metalliske og/eller dielektriske materialer, kan optiske fibre funksjonaliseres riktig for spesifikke applikasjoner som ofte støtter resonansmoduseksitasjon.Lysfeltet 21 er sterkt plassert.Inneslutning av lys på en subbølgelengdeskala, ofte i kombinasjon med kjemisk og/eller biologisk prosessering63 og integrering av sensitive materialer som smarte polymerer65,66 kan forbedre kontrollen over samspillet mellom lys og materie, noe som kan være nyttig for termanostiske formål.Valg av type og størrelse på integrerte komponenter/materialer avhenger selvsagt av de fysiske, biologiske eller kjemiske parameterne som skal påvises21,63.
Integrering av LOF-prober i medisinske nåler rettet mot spesifikke steder i kroppen vil muliggjøre lokale væske- og vevsbiopsier in vivo, noe som muliggjør samtidig lokal behandling, reduserer bivirkninger og øker effektiviteten.Potensielle muligheter inkluderer påvisning av ulike sirkulerende biomolekyler, inkludert kreft.biomarkører eller mikroRNA (miRNA)67, identifikasjon av kreftvev ved bruk av lineær og ikke-lineær spektroskopi som Raman-spektroskopi (SERS)31, høyoppløselig fotoakustisk avbildning22,28,68, laserkirurgi og ablasjon69, og lokale leveringsmedisiner ved bruk av lys27 og automatisk veiledning av nåler inn i menneskekroppen20.Det er verdt å merke seg at selv om bruken av optiske fibre unngår de typiske ulempene ved "klassiske" metoder basert på elektroniske komponenter, slik som behovet for elektriske tilkoblinger og tilstedeværelsen av elektromagnetisk interferens, gjør dette at ulike LOF-sensorer effektivt kan integreres i system.enkelt medisinsk nål.Spesiell oppmerksomhet må rettes mot å redusere skadelige effekter som forurensning, optisk interferens, fysiske hindringer som forårsaker krysstaleeffekter mellom ulike funksjoner.Det er imidlertid også sant at mange av de nevnte funksjonene ikke trenger å være aktive samtidig.Dette aspektet gjør det mulig i det minste å redusere interferens, og dermed begrense den negative innvirkningen på ytelsen til hver sonde og nøyaktigheten til prosedyren.Disse betraktningene tillater oss å se på konseptet "nålen på sykehuset" som en enkel visjon for å legge et solid grunnlag for neste generasjon terapeutiske nåler innen biovitenskap.
Med hensyn til den spesifikke applikasjonen som er diskutert i denne artikkelen, vil vi i neste del undersøke numerisk evnen til en medisinsk nål til å rette ultralydbølger inn i menneskelig vev ved å bruke deres forplantning langs dens akse.
Forplantning av ultralydbølger gjennom en medisinsk nål fylt med vann og satt inn i bløtvev (se diagram i fig. 5a) ble modellert ved bruk av den kommersielle programvaren Comsol Multiphysics basert på finite element-metoden (FEM)70, hvor nålen og vevet er modellert. som lineært elastisk miljø.
Med henvisning til figur 5b er nålen modellert som en hul sylinder (også kjent som en "kanyle") laget av rustfritt stål, et standardmateriale for medisinske nåler71.Spesielt ble den modellert med Youngs modul E = 205 GPa, Poissons forhold ν = 0,28, og tetthet ρ = 7850 kg m −372,73.Geometrisk er nålen preget av en lengde L, en innvendig diameter D (også kalt "klaring") og en veggtykkelse t.I tillegg anses nålespissen å være skråstilt i en vinkel α i forhold til lengderetningen (z).Vannvolumet tilsvarer i hovedsak formen på det indre området av nålen.I denne foreløpige analysen ble nålen antatt å være fullstendig nedsenket i et område av vev (antatt å strekke seg på ubestemt tid), modellert som en kule med radius rs, som forble konstant på 85 mm under alle simuleringer.Mer detaljert avslutter vi det sfæriske området med et perfekt tilpasset lag (PML), som i det minste reduserer uønskede bølger som reflekteres fra "imaginære" grenser.Vi valgte deretter radius rs for å plassere den sfæriske domenegrensen langt nok fra nålen til ikke å påvirke beregningsløsningen, og liten nok til ikke å påvirke beregningskostnaden for simuleringen.
En harmonisk langsgående forskyvning av frekvens f og amplitude A påføres den nedre grensen til penngeometrien;denne situasjonen representerer en inngangsstimulus påført den simulerte geometrien.Ved de gjenværende grensene til nålen (i kontakt med vev og vann) anses den aksepterte modellen å inkludere et forhold mellom to fysiske fenomener, hvorav det ene er relatert til strukturell mekanikk (for nålens område), og den andre til strukturell mekanikk.(for det nålformede området), så de tilsvarende forholdene pålegges akustikken (for vann og det nåleformede området)74.Spesielt små vibrasjoner påført nålesetet forårsaker små spenningsforstyrrelser;Forutsatt at nålen oppfører seg som et elastisk medium, kan forskyvningsvektoren U estimeres fra den elastodynamiske likevektsligningen (Navier)75.Strukturelle oscillasjoner av nålen forårsaker endringer i vanntrykket inne i den (betraktet som stasjonær i vår modell), som et resultat av at lydbølger forplanter seg i nålens lengderetning, i hovedsak adlyder Helmholtz-ligningen76.Til slutt, forutsatt at de ikke-lineære effektene i vev er ubetydelige og at amplituden til skjærbølgene er mye mindre enn amplituden til trykkbølgene, kan Helmholtz-ligningen også brukes til å modellere forplantningen av akustiske bølger i bløtvev.Etter denne tilnærmingen betraktes vevet som en væske77 med en tetthet på 1000 kg/m3 og en lydhastighet på 1540 m/s (ignorerer frekvensavhengige dempningseffekter).For å koble disse to fysiske feltene, er det nødvendig å sikre kontinuiteten til normal bevegelse ved grensen mellom faststoffet og væsken, den statiske likevekten mellom trykk og spenning vinkelrett på grensen til faststoffet, og den tangentielle spenningen ved grensen til faststoffet. væske må være lik null.75.
I vår analyse undersøker vi forplantningen av akustiske bølger langs en nål under stasjonære forhold, med fokus på påvirkningen av nålens geometri på emisjonen av bølger inne i vevet.Spesielt undersøkte vi påvirkningen av den indre diameteren til nålen D, lengden L og skråvinkelen α, og holdt tykkelsen t fast på 500 µm for alle studerte tilfeller.Denne verdien av t er nær den typiske standard veggtykkelse 71 for kommersielle nåler.
Uten tap av generalitet ble frekvensen f av den harmoniske forskyvningen påført nålens basis tatt lik 100 kHz, og amplituden A var 1 μm.Spesielt ble frekvensen satt til 100 kHz, noe som stemmer overens med de analytiske estimatene gitt i avsnittet "Spredningsanalyse av sfæriske tumormasser for å estimere vekstavhengige ultralydfrekvenser", hvor en resonanslignende oppførsel av tumormasser ble funnet i frekvensområdet 50–400 kHz, med den største spredningsamplituden konsentrert ved lavere frekvenser rundt 100–200 kHz (se fig. 2).
Den første parameteren som ble studert var nålens indre diameter D.For enkelhets skyld er det definert som en heltallsbrøkdel av den akustiske bølgelengden i nålens hulrom (dvs. i vann λW = 1,5 mm).Faktisk avhenger fenomenene med bølgeutbredelse i enheter preget av en gitt geometri (for eksempel i en bølgeleder) ofte av den karakteristiske størrelsen på geometrien som brukes i sammenligning med bølgelengden til den forplantende bølgen.I tillegg, i den første analysen, for bedre å understreke effekten av diameteren D på forplantningen av den akustiske bølgen gjennom nålen, vurderte vi en flat spiss, og satte vinkelen α = 90°.Under denne analysen ble nålelengden L festet til 70 mm.
På fig.6a viser gjennomsnittlig lydintensitet som funksjon av den dimensjonsløse skalaparameteren SD, dvs. D = λW/SD evaluert i en kule med en radius på 10 mm sentrert på den tilsvarende nålespissen.Skaleringsparameteren SD endres fra 2 til 6, dvs. vi vurderer D-verdier fra 7,5 mm til 2,5 mm (ved f = 100 kHz).Serien inkluderer også en standardverdi på 71 for medisinske nåler i rustfritt stål.Som forventet påvirker nålens indre diameter intensiteten til lyden som sendes ut av nålen, med en maksimal verdi (1030 W/m2) som tilsvarer D = λW/3 (dvs. D = 5 mm) og en synkende trend med synkende diameter.Det bør tas i betraktning at diameteren D er en geometrisk parameter som også påvirker invasiviteten til et medisinsk utstyr, så dette kritiske aspektet kan ikke ignoreres når du velger den optimale verdien.Derfor, selv om nedgangen i D oppstår på grunn av den lavere overføringen av akustisk intensitet i vevet, for de følgende studiene, er diameteren D = λW/5, dvs. D = 3 mm (tilsvarer 11G71-standarden ved f = 100 kHz) , anses som et rimelig kompromiss mellom enhetens påtrengende evne og lydintensitetsoverføring (gjennomsnittlig ca. 450 W/m2).
Den gjennomsnittlige intensiteten til lyden som sendes ut av spissen av nålen (betraktes som flat), avhengig av nålens indre diameter (a), lengde (b) og skråvinkel α (c).Lengden i (a, c) er 90 mm, og diameteren i (b, c) er 3 mm.
Den neste parameteren som skal analyseres er lengden på nålen L. Som i forrige casestudie, vurderer vi en skrå vinkel α = 90° og lengden skaleres som et multiplum av bølgelengden i vann, dvs. vurdere L = SL λW .Den dimensjonsløse skalaparameteren SL endres fra 3 til 7, og estimerer dermed den gjennomsnittlige intensiteten til lyden som sendes ut av nålespissen i lengdeområdet fra 4,5 til 10,5 mm.Dette området inkluderer typiske verdier for kommersielle nåler.Resultatene er vist i fig.6b, som viser at lengden på nålen, L, har stor innflytelse på overføringen av lydintensitet i vev.Spesifikt gjorde optimeringen av denne parameteren det mulig å forbedre overføringen med omtrent en størrelsesorden.Faktisk, i det analyserte lengdeområdet, får den gjennomsnittlige lydintensiteten et lokalt maksimum på 3116 W/m2 ved SL = 4 (dvs. L = 60 mm), og den andre tilsvarer SL = 6 (dvs. L = 90 mm).
Etter å ha analysert påvirkningen av nålens diameter og lengde på forplantningen av ultralyd i sylindrisk geometri, fokuserte vi på påvirkningen av skråvinkelen på overføringen av lydintensitet i vev.Den gjennomsnittlige intensiteten til lyden som kommer fra fiberspissen ble evaluert som en funksjon av vinkelen α, og endret verdien fra 10° (skarp spiss) til 90° (flat spiss).I dette tilfellet var radiusen til integreringssfæren rundt den betraktede spissen av nålen 20 mm, slik at for alle verdier av α ble spissen av nålen inkludert i volumet beregnet fra gjennomsnittet.
Som vist i fig.6c, når tuppen er skjerpet, dvs. når α avtar fra 90°, øker intensiteten til den overførte lyden, og når en maksimal verdi på ca. 1,5 × 105 W/m2, som tilsvarer α = 50°, dvs. 2 er en størrelsesorden høyere i forhold til den flate tilstanden.Med ytterligere skjerping av tuppen (dvs. ved α under 50°), har lydintensiteten en tendens til å avta, og når verdier som kan sammenlignes med en flat tupp.Men selv om vi vurderte et bredt spekter av skråvinkler for simuleringene våre, er det verdt å vurdere at spissing av spissen er nødvendig for å lette innføringen av nålen i vevet.Faktisk kan en mindre skråvinkel (ca. 10°) redusere kraften 78 som kreves for å penetrere vev.
I tillegg til verdien av lydintensiteten som overføres i vevet, påvirker skråvinkelen også retningen på bølgeutbredelsen, som vist i lydtrykknivågrafene vist i fig. 7a (for den flate spissen) og 3b (for 10°) ).skrå spiss), parallell Lengderetningen vurderes i symmetriplanet (yz, jf. fig. 5).Ved ytterpunktene av disse to betraktningene er lydtrykknivået (referert til som 1 µPa) hovedsakelig konsentrert i nålehulen (dvs. i vannet) og utstrålet inn i vevet.Mer detaljert, når det gjelder en flat spiss (fig. 7a), er fordelingen av lydtrykknivået perfekt symmetrisk i forhold til lengderetningen, og stående bølger kan skjelnes i vannet som fyller kroppen.Bølgen er orientert i lengderetningen (z-aksen), amplituden når sin maksimale verdi i vann (ca. 240 dB) og avtar på tvers, noe som fører til en dempning på ca. 20 dB i en avstand på 10 mm fra sentrum av nålen.Som forventet bryter innføringen av en spiss spiss (fig. 7b) denne symmetrien, og antinodene til de stående bølgene "bøyer seg" i henhold til nålespissen.Tilsynelatende påvirker denne asymmetrien strålingsintensiteten til nålespissen, som beskrevet tidligere (fig. 6c).For bedre å forstå dette aspektet, ble den akustiske intensiteten evaluert langs en kuttlinje vinkelrett på nålens lengderetning, som var plassert i nålens symmetriplan og plassert i en avstand på 10 mm fra spissen av nålen ( resultater i figur 7c).Mer spesifikt ble lydintensitetsfordelinger vurdert ved 10°, 20° og 30° skråvinkler (henholdsvis blå, røde og grønne heltrukne linjer) sammenlignet med fordelingen nær den flate enden (svarte stiplede kurver).Intensitetsfordelingen knyttet til nåler med flat spiss ser ut til å være symmetrisk rundt midten av nålen.Spesielt får den en verdi på ca. 1420 W/m2 i midten, et overløp på ca. 300 W/m2 i en avstand på ~8 mm, og avtar deretter til en verdi på ca. 170 W/m2 ved ~30 mm .Etter hvert som spissen blir spiss, deler den sentrale loben seg i flere lober av varierende intensitet.Mer spesifikt, når α var 30°, kunne tre kronblad tydelig skilles i profilen målt 1 mm fra spissen av nålen.Den sentrale er nesten i midten av nålen og har en estimert verdi på 1850 W/m2, og den høyere til høyre er omtrent 19 mm fra midten og når 2625 W/m2.Ved α = 20° er det 2 hovedlober: en per −12 mm ved 1785 W/m2 og en per 14 mm ved 1524 W/m2.Når spissen blir skarpere og vinkelen når 10°, nås maksimalt 817 W/m2 ved ca -20 mm, og ytterligere tre lober med litt mindre intensitet er synlige langs profilen.
Lydtrykknivå i symmetriplanet y–z til en nål med flat ende (a) og 10° skråkant (b).(c) Akustisk intensitetsfordeling estimert langs en kuttlinje vinkelrett på nålens lengderetning, i en avstand på 10 mm fra spissen av nålen og liggende i symmetriplanet yz.Lengden L er 70 mm og diameteren D er 3 mm.
Til sammen viser disse resultatene at medisinske nåler effektivt kan brukes til å overføre ultralyd ved 100 kHz til bløtvev.Intensiteten til den utsendte lyden avhenger av nålens geometri og kan optimaliseres (med forbehold om begrensningene pålagt av invasiviteten til sluttenheten) opp til verdier i området 1000 W/m2 (ved 10 mm).påføres på bunnen av nålen 1. Ved en mikrometerforskyvning anses nålen for å være helt innført i det myke vevet som strekker seg uendelig.Spesielt avfasningsvinkelen påvirker sterkt intensiteten og retningen for forplantning av lydbølger i vevet, noe som først og fremst fører til ortogonaliteten til kuttet av nålespissen.
For å støtte utviklingen av nye tumorbehandlingsstrategier basert på bruk av ikke-invasive medisinske teknikker, ble forplantningen av lavfrekvent ultralyd i tumormiljøet analysert analytisk og beregningsmessig.Spesielt, i den første delen av studien, tillot en midlertidig elastodynamisk løsning oss å studere spredningen av ultralydbølger i solide tumorsfæroider med kjent størrelse og stivhet for å studere massens frekvensfølsomhet.Deretter ble frekvenser i størrelsesorden hundrevis av kilohertz valgt, og den lokale påføringen av vibrasjonsspenning i svulstmiljøet ved hjelp av en medisinsk nåledrift ble modellert i numerisk simulering ved å studere påvirkningen av hoveddesignparametrene som bestemmer overføringen av akustisk instrumentets kraft til miljøet.Resultatene viser at medisinske nåler effektivt kan brukes til å bestråle vev med ultralyd, og dens intensitet er nært knyttet til den geometriske parameteren til nålen, kalt den arbeidsakustiske bølgelengden.Faktisk øker intensiteten av bestråling gjennom vevet med økende indre diameter av nålen, og når et maksimum når diameteren er tre ganger bølgelengden.Lengden på nålen gir også en viss grad av frihet til å optimalisere eksponeringen.Det siste resultatet er faktisk maksimert når nålelengden er satt til et visst multiplum av operasjonsbølgelengden (spesifikt 4 og 6).Interessant nok, for frekvensområdet av interesse, er de optimaliserte diameter- og lengdeverdiene nær de som vanligvis brukes for standard kommersielle nåler.Avfasningsvinkelen, som bestemmer skarpheten til nålen, påvirker også emissiviteten, med en topp på ca. 50° og gir god ytelse ved ca. 10°, som vanligvis brukes for kommersielle nåler..Simuleringsresultater vil bli brukt til å veilede implementeringen og optimaliseringen av sykehusets intranåldiagnostiske plattform, integrere diagnostisk og terapeutisk ultralyd med andre terapeutiske løsninger i enheten og realisere samarbeidende presisjonsmedisinske intervensjoner.
Koenig IR, Fuchs O, Hansen G, von Mutius E. og Kopp MV Hva er presisjonsmedisin?Eur, utenlandsk.Journal 50, 1700391 (2017).
Collins, FS og Varmus, H. Nye initiativer innen presisjonsmedisin.N. eng.J. Medisin.372, 793–795 (2015).
Hsu, W., Markey, MK og Wang, MD.Biomedisinsk bildeinformatikk i presisjonsmedisinsk tid: prestasjoner, utfordringer og muligheter.Syltetøy.medisin.informere.Assisterende professor.20 (6), 1010–1013 (2013).
Garraway, LA, Verweij, J. & Ballman, KV Presisjonsonkologi: en gjennomgang.J. Clinical.Oncol.31, 1803–1805 (2013).
Wiwatchaitawee, K., Quarterman, J., Geary, S., og Salem, A. Forbedring av glioblastom (GBM) terapi ved bruk av et nanopartikkelbasert leveringssystem.AAPS PharmSciTech 22, 71 (2021).
Aldape K, Zadeh G, Mansouri S, Reifenberger G og von Daimling A. Glioblastom: patologi, molekylære mekanismer og markører.Acta nevropatologi.129 (6), 829–848 (2015).
Bush, NAO, Chang, SM og Berger, MS Nåværende og fremtidige strategier for behandling av gliom.nevrokirurgi.Ed.40, 1–14 (2017).